Krūts vēža zāļu terapija

Sarkoma

MD, prof. Voznijs E.K.

GU tos RONTS. N.N. Blokhina RAMS

Krūts vēzis (BC) ir visizplatītākā vēža diagnoze sievietēm. Pēdējos gados, neraugoties uz saslimstības pieaugumu, ir novērota mirstības samazināšanās no šīs lokalizācijas audzējiem, kas izskaidrojams, no vienas puses, ar arvien lielāka pacientu skaita identificēšanu jaunveidojumu agrīnās stadijās, no otras puses, izmantojot sistēmisku zāļu terapiju. Vēža zāļu terapijas attīstības un attīstības vēsture galvenokārt ir saistīta ar krūts vēža zāļu terapijas attīstību.

Zāļu terapija krūts vēža ārstēšanai

Zāļu terapijas izmantošana balstās uz izpratni par to, ka krūts vēzis agrīnās slimības stadijās ir izplatīts process, pateicoties agrīnai hematogēnai izplatībai un attālām mikrometastāzēm, kuras šodien tehnisku iemeslu dēļ nevar vizualizēt. Šīs subklīniskās metastāzes ir potenciālās progresēšanas pamatā..

Kā liecina daudzu gadu pieredze, agrīnas sistēmiskas endokrīnās terapijas un ķīmijterapijas izmantošana palielina krūts vēža slimnieku bez recidīva un kopējo izdzīvošanu.

Pacientus ar krūts vēzi var iedalīt 2 grupās:

1) pacienti ar lokāli progresējošu operējamu vēzi;

2) pacienti ar tālām metastāzēm (izplatīts vēzis).

Balstoties uz šo situāciju, ārstēšanas mērķi katrā grupā ir atšķirīgi.

Pirmās grupas pacientiem - izārstēšana, kuras pamatā ir visu veidu ārstēšana: operācija, radiācija un zāļu terapija.

Otrās grupas pacientiem - klīniskās remisijas sasniegšana un saglabāšana maksimāli iespējamo periodu; palielinot pacientu dzīves ilgumu un uzlabojot tā kvalitāti.

Kopš 50. gadiem. XX gadsimts sākās pirmie pētījumi par adjuvantu ķīmijterapiju ar atsevišķām zālēm monorežīmā, bet pozitīvi rezultāti netika gūti. 60. gados. ir uzsākti pētījumi par kombinētās ķīmijterapijas izmantošanu.

70. gados. XX gadsimts pacientiem ar limfmezglu metastāzēm un kopš 80. gadiem tika veikta adjuvanta policemoterapija. Šajos pētījumos tika iekļauti pacienti ar neietekmētiem limfmezgliem.

Iegūtie pozitīvie ārstēšanas rezultāti sekmēja klīnisko pētījumu skaita palielināšanos par krūts vēža pacientu adjuvantu ārstēšanu visos audzēja procesa posmos..

Krūts vēža agrīnās stadijas pētījumu grupa (EBCTCG) veica starptautisku metaanalīzi (Oksforda pārskati) par visiem randomizētiem adjuvantu pētījumiem ar noteiktām pacientu grupām ar invazīvu krūts vēzi (EBCTCG 1985, 1990, 1995 un 2000). Tādējādi sievietēm, kas jaunākas par 40 gadiem, metastāžu risks ar sistēmisku adjuvantu ķīmijterapiju ir maksimāli samazināts par 37%, un pacienti vecumā no 60 līdz 69 gadiem statistiski ticami samazina recidīvu risku par 18%..

Pēdējās desmitgadēs visās vecuma grupās ir palielinājies laiks līdz nāvei no krūts vēža. Vislielākais mirstības relatīvais samazinājums ir vērojams sievietēm līdz 40 gadu vecumam, salīdzinot ar 60–69 gadus vecām sievietēm, attiecīgi 27 pret 8% / 1; 2 /. Šie dati ir parādīti 1. tabulā.

Adjuvantas terapijas priekšrocības salīdzinājumā ar novērošanu

Pacientu vecums, gadiTerapijaRecidīvu samazinājums,%Mirstības samazinājums,%
2) ar 4 maiņstrāvas cikliem un sekojošiem 4 paklitaksela monohhemoterapijas cikliem 175 mg / m 2 devā. Pēc tam visi pacienti ar pozitīviem hormonu receptoriem saņēma tamoksifēnu. Rezultātu analīze, kuras vidējais novērošanas laiks bija 60 mēneši, parādīja, ka pacientiem, kuri lietoja paklitakselu, progresēšanas laiks palielinājās par 17% (relatīvs) un 5% (absolūts). Atbilstošais nāves riska samazinājums bija 18 un 3%. Šajā gadījumā vislielāko labumu guva pacienti ar RE (-). Turklāt pētījums parādīja, ka vienas doksorubicīna devas palielināšana neietekmē 5 gadu periodu bez recidīva un kopējo izdzīvošanu, bet palielina toksicitāti / 15 /.

Vēl viens pētījums, kas veikts M.D. Andersons salīdzināja 8 FAC ciklu un 4 FAC ciklu efektivitāti, kam sekoja 4 paklitaksela cikli (250 mg / m 2 24 stundas); tika pierādīts, ka pēc 60 mēnešu ilgas novērošanas par 60% novēro paklitaksela grupas izdzīvošanas pieaugumu bez recidīva (P = 0,09) (Thomas et al., 2000).

Pētījumā, ko veica nacionālā pētījumu grupa krūts vēža un zarnu vēža ārstēšanai ar adjuvantu, NSABP B-28, ārstēšanas shēma bija praktiski tāda pati kā CALGB, izņemot to, ka paklitaksela deva bija 225 mg / m 2. Pēc 67 novērošanas mēnešiem NSABP B-28 rezultāti uzrādīja recidīvu līmeņa samazināšanos par 17% starp grupām ar absolūto atšķirību 4% (p = 0,008) bez būtiskas atšķirības kopējā izdzīvošanā.

Starptautiskās BCG pētījumu grupas (BCIRG) 001 pētījumā, kurā piedalījās 1491 pacients, tika salīdzināti 6 FAC cikli (fluoracils 500 mg / m 2, doksorubicīns 50 mg / m 2, ciklofosfamīds 500 mg / m 2, ik pēc 3 nedēļām) un 6 cikli. KPN terapija (docetakseels 75 mg / m 2, doksorubicīns 50 mg / m 2, ciklofosfamīds 500 mg / m 2, ik pēc 3 nedēļām). Pēc 55 mēnešu ilgas novērošanas pacientiem ar pozitīviem receptoriem (ER / PR +), kas ārstēti ar TAC, pacientiem ar negatīviem receptoriem (ER / statistiski nozīmīgi) palielinājās laiks līdz progresēšanai par 28%, salīdzinot ar FAC (p = 0,0076). PR-) arī atklāja laika palielināšanos līdz progresēšanai par 31% (p = 0,0297). Kopējā dzīvildze bija attiecīgi 89 un 87%, lietojot TAC terapiju, par 30% samazinot nāves risku (p = 0,008). Toksiskas reakcijas 3. un 4. pakāpes neitropēnijas veidā bija biežāk sastopamas TAC salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 65 un 49,3%, p≤0,05), turklāt anēmija, stomatīts un astēnija bija biežāk sastopamas. Lēmums par TAC kombinācijas ieteikumu tiks pieņemts pēc tam, kad būs galīgi noteikts, cik efektīva šajā kombinācijā ir docetaksela iedarbība uz pacientu ar krūts vēža agrīnās stadijās izdzīvošanu, kam nepieciešama ilgāka novērošana.

Tas, vai taksāni būs visefektīvākie kombinācijā ar vecajiem aģentiem, vai arī tie būtu jālieto konsekventi, pēc standarta kombinācijas, arī paliek jautājumi, kuriem nepieciešama turpmāka izpēte.

Devu shēmu uzlabošana, jau labi pierādītu zāļu ievadīšanas secība adjuvantā ķīmijterapijā krūts vēža ārstēšanai bija plaša izlases veida pētījuma INT C9741 / 16 /.

Šajā pētījumā, kurā piedalījās 2 tūkstoši pacientu, tika apskatītas 2 pozīcijas:

1. Lietošanas biežums. Narkotiku lietošana ar saīsinātu intervālu starp atsevišķu devu ieviešanu. Turklāt katru no aktīvajām zālēm lieto vairāku ciklu veidā, nevis palielinot devas. Izmantojot CSF, jūs varat izmantot 2 nedēļu intervālus, nevis parasto 3 nedēļas.

2. Terapijas secība. Zāles nelieto vienlaikus, bet pārmaiņus, kas balstās uz hipotēzi par biežu zāļu ievadīšanu lēnām augošu audzēju, kas ietver krūts vēzi, ārstēšanā.

Pētījumā tika pārbaudīta to pašu zāļu secīga un vienlaicīga lietošana ar 3 vai 2 nedēļu intervālu starp kursiem. Visi pacienti tika sadalīti četrās grupās: pirmā grupa konsekventi saņēma doksorubicīnu (60 mg / m 2, iv, ik pēc 3 nedēļām) - 4 ciklus, pēc tam paklitaksela (175 mg / m 2, iv, ik pēc 3 nedēļām) - 4 cikli un pēc tam (600 mg / m 2, iv, ik pēc 3 nedēļām) - 4 cikli; otrais - tās pašas zāles, vienādās devās, bet intervāli starp cikliem bija 2 nedēļas; trešā grupa - tajā pašā laikā ik pēc 3 nedēļām saņēma vienādas to pašu zāļu devas kopā ar filgrastīmu; ceturtais - vienlaikus tās pašas zāles un devas, bet ar 2 nedēļu intervālu, plus filgrastims.

Rezultātā dzīvildze bez recidīva, lietojot biežas ievadīšanas shēmas, ievērojami pārsniedza šo rādītāju, ja ķīmijterapijas shēmas lieto ik pēc 3 nedēļām. 4 gadu dzīvildze bez recidīviem bija 82% bieža lietošana un 75% citu shēmu gadījumā. Kopējais 3 gadu izdzīvošanas rādītājs bija 92%, bieži lietojot, un 90%, lietojot shēmas ar 3 nedēļu intervālu. Iegūtie dati norāda, ka pastiprināšanās, t.i. saīsinot intervālus starp cikliem, tiek uzlaboti klīniskie rezultāti un secīgai ķīmijterapijai ar biežu dozēšanu ir mazāka toksicitāte un tā ir tikpat efektīva kā vienlaicīgas zāļu lietošanas shēma.

Attiecībā uz trastuzumabu (Herceptin), monoklonālām antivielām pret HER-2 / neu receptoru, lietojot kopā ar maiņstrāvas ķīmijterapiju vai paklitakselu, tika novērota pacienta izdzīvošanas palielināšanās / 17 /. Pašlaik notiek 4 randomizēti pētījumi, lai pārbaudītu trastuzumaba iespējamos ieguvumus kombinācijā ar adjuvantu ķīmijterapijas shēmām. Lai gan trastuzumabu nevajadzētu iekļaut adjuvanta terapijā ārpus klīniskajiem pētījumiem.

Visi iepriekš minētie adjuvanta ārstēšanas rezultāti parādīja ievērojamu papildu terapijas priekšrocību visiem pacientiem - neatkarīgi no vecuma, limfmezglu bojājumiem, hormonālā stāvokļa, kaut arī ieguvums katram pacientam ir atkarīgs no faktoriem, kas paredz slimības attīstību un audzēja reakciju uz ārstēšanu.

Tādējādi visiem pacientiem ar operējamu krūts vēzi jāsaņem papildu ārstēšana..

Katrā EBCTCG pārskatā atkārtoti tika parādīti sistēmiskās adjuvantu ķīmijterapijas ieguvumi visās pacientu grupās ar agresīvu krūts vēzi neatkarīgi no menopauzes stāvokļa, aksilāro limfmezglu bojājumiem, vecuma vai receptoru stāvokļa. Katra pacienta ieguvumam jābūt saistītam ar ķīmijterapijas iespējamo nelabvēlīgo iedarbību. Vienīgā pacientu grupa, kurai ķīmijterapijas risks var pārsniegt ieguvumu, ir pacienti, kuriem audzējs ir ≤1 cm liels ar negatīviem limfmezgliem vai ≤3 cm pēc vēža ar labvēlīgu histoloģisko iespēju (cauruļveida, papilāru, mucinous, medullary un adenoid cystocarcinoma)..

Jaunākie dati par adjuvantu ķīmijterapijas izmantošanu, ieskaitot un pašmāju autori / 84; 85 /, norāda nepieciešamību to lietot sievietēm ar metastāzēm uz limfmezgliem vai bez tām, bet ar augstu recidīvu risku.

Balstoties uz klīniskajos pētījumos iegūtajiem rezultātiem / 83 /, šodien adjuvanta veidā tiek izmantotas šādas efektīvas ķīmijterapijas shēmas (3. tabula).

Praksē izmantotās ķīmijterapijas shēmas

RežīmsZālesDevasIevada dienasCikli
ACDoksorubicīns
Ciklofosfamīds
60 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv
1
1
Ik pēc 3 nedēļām x 4
AC "
Paklitaksels
ACSkatīt iepriekšIk pēc 3 nedēļām x 4
Paklitaksels175 mg / m 2 iv1Pēc AC
Ik pēc 3 nedēļām x 4
CMF (klasiskais)Ciklofosfamīds
Metotreksāts
Fluorouracils
100 mg / m 2 iekšpusē
40 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv
1–14
1 un 8
1 un 8
Ik pēc 28 dienām x 6
"CMFDoksorubicīns75 mg / m 2 iv1Ik pēc 3 nedēļām x 4
CMF (klasiskais)Skatīt iepriekšIk pēc 3 nedēļām x 8
FacFluorouracils
Doksorubicīns
Ciklofosfamīds
500 mg / m 2 iv
50 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv
1 un 4
3 (72 stundas inf)
1
Ik pēc 3-4 nedēļām x 4-8 kursi
FecFluorouracils
Epirubicīns
Ciklofosfamīds
500 mg / m 2 iv
100 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv
1
1
1
Katru 21 dienu x 6
CEF *Ciklofosfamīds
Epirubicīns
Fluorouracils
75 mg / m 2 iekšpusē
60 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv
1–14
1 un 8
1 un 8
Ik pēc 28 dienām x 6
CAF (GALGB)Ciklofosfamīds
Doksorubicīns
Fluorouracils
600 mg / m 2 iv
60 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv
1
1
1 un 8
Ik pēc 28 dienām x 4
CAF (SWOG)Ciklofosfamīds
Doksorubicīns
Fluorouracils
100 mg / m 2 iekšpusē
30 mg / m 2 iv
500 mg / m 2 iv
1–14
1 un 8
1 un 8
Ik pēc 28 dienām x 6
M "FMetotreksāts
Fluorouracils
Leukovorins
100 mg / m 2 iv
600 mg / m 2 iv
15 mg / m 2 iekšpusē
1 un 8
1 un 8
Ik pēc 6 stundām 1. un 8. dienā
Ik pēc 28 dienām x 6

* antibiotiku lietošana febrilās neitropēnijas novēršanai.

Krūts vēža adjuvanta hormonāla ārstēšana sievietēm pirmsmenopauzes periodā

Mūsdienu dati par palīgvielu endokrinoterapijas lietošanu ir parādījuši hormonālas iedarbības iespēju dažādās klīniskās situācijās.

Saskaņā ar EBCTCG pētījumu (4. tabula), kas publicēts 1995. gadā, ir skaidrs, ka sievietēm, kas jaunākas par 50 gadiem, bija ievērojama priekšrocība bez slimības un vispārējā izdzīvošanā, salīdzinot ar novērošanu, ja olnīcas tika noņemtas (ar operāciju vai starojumu, bez ķīmijterapijas). Gada starpības samazinājums (25 ± 7)% par atkārtošanos un (24 ± 7)% starpības samazinājums gada nāves gadījumā / 69 /.

Olnīcu ķirurģiskas izņemšanas, ķīmijterapijas un tamoksifēna terapijas efektivitāte sievietēm līdz 50 gadu vecumam ar agrīnu krūts vēzi: netiešs salīdzinājums

AvotsIzdzīvošana bez recidīva,
samazinājums (SD *), salīdzinot ar novērojumu,%
Kopējā izdzīvošana,
samazinājums (SD), salīdzinot ar novērojumu,%
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196
Ķirurģiska ovariektomija
(n = 1295)
25 (SD7)
Ķirurģiska ovariektomija
(n = 1295)
24 (SD7)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 352.- 930–942
Ķīmijterapija (n = 4540)
35 (SD 4)
Ķīmijterapija (n = 4540)
27 (SD 5)
EBCTCG
Lancet.- 1996.- 351.-1451-1467
Tamoksifēns ** 5 gadi (n = 1 327)
45 (SD 8)
Tamoksifēns ** 5 gadi (n = 1 327)
32 (SD 10)

* SD - standarta novirze
** Sievietēm ar RE + audzējiem

Atklāts daudzcentru, nejaušināts ZEBRA (Agrīna krūts vēža pētījumu asociācijas) pētījums, kurā piedalījās 1640 reproduktīvā vecuma pacienti, jaunāki par 50 gadiem, parādīja, ka ar vidējo 7,3 gadu novērojumu luteinizējošais gonadotropīnu atbrīvojošais hormons (LHRH) - goserelīns un CMF palīgvielā. ārstēšana nodrošina tādu pašu bez recidīva (281 pret 269 gadījumiem; HR = 1,05; 95% TI 0,88–1,24; p = 0,597) un kopējo izdzīvošanu (148 pret 154 nāves gadījumiem; HR = 0,94; 95% CI 0), 75–1,18; p = 0,622) pacientiem ar krūts vēzi ar skartiem limfmezgliem un pozitīviem receptoriem (ER +). Pacientiem ar negatīviem receptoriem (ER) bija mazāk bez recidīva (89 pret 66 gadījumiem; HR = 1,83; 95% TI 1,33–2,52; p = 0,0001) un kopējā izdzīvošana LHRH grupā, salīdzinot ar CMF (66 pret 47 nāves gadījumiem; HR = 1,64; 95% TI 1,13–2,39; p = 0,009) / 77 /.

Blakusparādības pēc 24 ārstēšanas nedēļām bija raksturīgas ķīmijterapijai (baldness, nelabums / vemšana un infekcija), un LHRH grupā tika novēroti menopauzes simptomi (maksts sausums un karstās zibspuldzes), kas pēc ārstēšanas kļuva praktiski vienādi salīdzinājumā ar CMF / 78 /. Tādējādi sievietēm reproduktīvā vecumā ar (ER +) ieteicams lietot LHRH, nevis CMF, palīgrežīmā, un sievietēm ar (ER-), otrādi.

IBCSG pētījums (starptautiskā krūts vēža pētījumu grupa) / 72 /, kurā salīdzināja LHRH terapiju ar CMF, kā arī secīgu ķīmijterapijas izmantošanu CMF un goserelīnam, ieskaitot 1063 pacientus pirmsmenopauzes periodā, bez metastāzēm limfmezglos (70% no viņiem bija pozitīvi ER + receptori)., ar vidējo novērošanu 5,7 gadi, parādīja, ka pacientiem pirms menopauzes bez skartiem limfmezgliem, kuru audzējiem ir zems estrogēna receptoru līmenis vai to nav (ER-), ir liels ieguvums no ķīmijterapijas, un pacientiem ar ER + ir vienāds efekta procents. Ir arī apstiprināts, ka konsekventa ķīmijterapijas un LHRH lietošana ir pārāka par katru no metodēm atsevišķi. Pētījuma rezultāti ir parādīti 5. tabulā.

Piecu gadu dzīvildze bez recidīva (gadījumu skaits / pacientu skaits)
GoserelīnsCMFCMF "Goserelīns
ER + 81% (41/229)
ER - 72% (31/106)
81% (49/246)
83% (21/104)
88% (36/243)
88% (16/103)
Recidīvu risks (95% Cl) p vērtība
CMF "Goserelīns
Vs CMF
CMF "Goserelīns
Pret Goserelīnu
CMF pret Goserelīnu
ER + 0,73 (0,48–1,13) 0,16
ER- 0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36
0,73 (0,48–1,13) 0,16
0,73 (0,38–1,41) 0,36

Tādējādi neatkarīgos pētījumos tika iegūti identiski rezultāti..

Francijas pētījuma FASG 06/79 rezultāti, salīdzinot medicīniskās “olnīcu noņemšanas” LHRH (triptorelin) + tamoksifēna kombināciju ar ķīmijterapijas shēmām, kuru pamatā ir antraciklīni pacientiem pirmsmenopauzes periodā ar hormonu pozitīviem receptoriem un ietekmētajiem limfmezgliem (1-3 mezgli), pēc 54 novērošanas mēnesī uzrādīja augstu bez recidīva un kopējo izdzīvošanu, lietojot abus režīmus (6. tabula).

Pacientu izdzīvošana pēc endokrīnās un ķīmijterapijas

Izdzīvošanas rādītājs,%LHRH + tamoksifēnsFecp vērtība
Bez recidīva91,780,90.12
Kopā9792.90,18

Ķīmijterapija un olnīcu funkcijas atspējošana atsevišķi ir ļoti efektīvas metodes operējama krūts vēža ārstēšanai sievietēm pirmsmenopauzes periodā. Turpmāko pētījumu priekšmets bija šo divu metožu apvienošanas iespēju izpēte. Jāuzsver, ka amenoreja, kas sasniegta pēc zāļu terapijas, ir viens no labvēlīgajiem faktoriem slimības attīstības prognozēšanai..

Olnīcu funkcijas izslēgšanai sievietēm pirmsmenopauzes periodā papildus ķīmijterapijai ir arī priekšrocības, jo ķīmijterapija ne vienmēr izraisa amenoreju. Tātad pacientiem, jaunākiem par 40 gadiem, amenorejas biežums pēc 3 mēnešu ķīmijterapijas ir 40% (95% CI36–44), turklāt pacientiem ar menstruāciju pēc ķīmijterapijas nepieciešama olnīcu funkcijas traucēšana / 80 /.

Starptautiskās krūts vēža izpētes grupas (IBCSG) pētījumu rezultāti apstiprināja šo nostāju. Sievietēm pirmsmenopauzes periodā bez metastāzēm limfmezglos un ar ER / PR- pastāvīga LHRH lietošana pēc CMF terapijas samazina atkārtošanās risku, salīdzinot ar ķīmijterapiju atsevišķi, īpaši jauniem pacientiem. 5 gadu dzīvildze bez recidīva bija attiecīgi 88 un 62% / 72 /.

Analizējot 3700 pacientu pirmsmenopauzes (314 bija jaunāki par 35 gadiem) ārstēšanu, kuri saņēma dažādas CMF shēmas, parādījās, ka ķīmijterapija diemžēl nenodrošina pienācīgu olnīcu funkcijas pārtraukšanu. Varbūt tas ir iemesls, kāpēc jauniem pacientiem bija lielāks atkārtošanās un nāves risks nekā vecākiem pacientiem, it īpaši audzēju gadījumā ar ER +. Dzīvildze bez recidīva bija īsākā tiem jaunajiem pacientiem ar pozitīviem audzēja receptoriem (ER +), kuri nesasniedza amenoreju (7. tabula)..

Dzīvildze bez recidīva un recidīva risks pacientiem dažādās vecuma grupās

Er+Pacientu skaits10 gadu izdzīvošana bez recidīva,%
35 gadi 35 gadiRel risks (95% Cl)lpp
Nav amenorejas6132023 (6)38 (3)1,67 (1,19–2,34)0,003
Amenoreja28820. lpp29 (7)47 (2)1,31 (0,82–2,09)0.26

Riska attiecība> 1 norāda uz paaugstinātu atkārtošanās risku gados jaunākiem (35 gadus veciem) pacientiem.

Tādējādi tikai ķīmijterapijas ietekme uz endokrīno sistēmu jaunām sievietēm nav pietiekama, un šīm pacientēm jāsaņem papildu endokrīnā terapija (tamoksifēns vai olnīcu funkcijas traucējumi), īpaši ER gadījumā.+.

Daudzcentru kooperatīvā ECOG / SWOG / CALGB pētījumā INT - 0101/74 / ar ārstēšanas rezultātu novērtējumu 1504 pacientiem tika salīdzināti 6 CAF kursi un 6 CAF kursi ar sekojošu terapiju ar goserelīnu 5 gadus, kā arī 6 CAF kursi + secīgi goserelīna 5 gadi + tamoksifēns 5 gadi. 8. tabulā parādīti dati par 5 gadu periodu bez slimības recidīva un kopējo izdzīvošanu..

ECOG / SWOG / CALGB pētījumu rezultāti

Izdzīvošanas rādītājs,%CAF
(n = 494)
CAF + Goserelīns
(n = 502)
CAF + Goserelīns + Tamoksifēns
(n = 507)
5 gadu bezmaksas recidīvs6770 (p = 0,03) *77 (p 2 cm
RE un / vai RP statussPozitīvsNegatīvs vai pozitīvs vismaz viena no uzskaitītajiem faktoriem klātbūtnē
Histoloģiskā pakāpeAudzēja diferenciācija 1Audzēja diferenciācija 2-3
Vecums≥35 gadi2 un ciklofosfamīds 600 mg / m 2, ik pēc 3 nedēļām) pirms vai pēc ķirurģiskas ārstēšanas.

Ķīmijterapijas laiks neietekmēja 5 gadu periodu bez slimības recidīva (67,3 un 66,7%) un kopējo izdzīvošanu (80 un 79,6%) abās pacientu grupās, kaut arī pirmsoperācijas ķīmijterapija ļāva veikt lielāku skaitu pacientu ar orgānu saglabāšanas operācijām..

Tika atklāta arī skaidra korelācija starp pilnīgu audzēja patomorfoloģisko remisiju (audzēja šūnu neesamību) un izdzīvošanu / 19 /. Pirmsoperācijas ķīmijterapijas izmantošana ļāva iegūt 13% no pilnīgas patomorfoloģiskas remisijas, un tikai šiem pacientiem palielinājās 5 gadus ilgs bez recidīva un kopējā izdzīvošana.

Otro lielo randomizēto pētījumu ar līdzīgu dizainu veica EORTC / 22 /, kurā tika apstiprināti NSABP B-18 pētījuma rezultāti: palielinās orgānu saglabāšanas operāciju skaits pēc pirmsoperācijas ķīmijterapijas. Izdzīvošana palielinās tikai ar pilnīgu klīnisku un morfoloģisku remisiju.

Slimnīcā M.D. Andersons pēc pirmsoperācijas ķīmijterapijas veikšanas saskaņā ar FAC atklāja to pašu modeli starp patomorfoloģisko reakciju un izdzīvošanu skarto limfmezglu pazušanas gadījumā / 21 /.

Pilnīga patomorfoloģiskā remisija ir kļuvusi par vissvarīgāko kritēriju pirmsoperācijas ķīmijterapijas efektivitātes novērtēšanā / 20; 21; 87 /.

Lietojot antraciklīnus saturošus režīmus, reģistrē 17% no pilnīgas patomorfoloģiskas remisijas sasniegšanas / 20–23 /.

Palielinoties ķīmijterapijas kursu skaitam un iekļaujot taksānus ārstēšanas shēmā, ievērojami palielinās pilnīgu patomorfoloģisko remisiju skaits - no 25 līdz 34% / 24–28 /

Tātad pētījumā NSABP B - 27/25 / tika veikts režīmu salīdzinājums:

1. 4 cikli AC + sekojoša darbība + 4 kursi AC;

2. 4 AC cikli + sekojoša darbība + 4 docetaksela cikli;

3. 4 AC + 4 cikli docetaksela + operācijas.

Rezultātā pacientu grupā, kuri saņēma AC + docetakselu, pilnīgas patomorfoloģiskas remisijas skaits bija divreiz lielāks nekā pacientiem, kuri saņēma AC (attiecīgi 26 (salīdzinot ar 14%)). Nepieciešams ilgāks novērojums, lai noteiktu augsta līmeņa patomorfoloģisko remisiju ietekmi uz izdzīvošanas palielināšanos pēc konsekventas taksānu lietošanas pirmsoperācijas režīmā.

Receptora statuss ietekmē sistēmiskās pirmsoperācijas ķīmijterapijas efektivitāti. Pacienti ar RE audzējiem ir efektīvāki nekā ar RE +. Salīdzinošajā datu analīzē par vairāk nekā 1000 pacientiem, kuri saņem pirmsoperācijas ķīmijterapiju, pilnīga patomorfoloģiskā remisija (pCR) bija 4 reizes augstāka pacientiem ar RE audzēju, salīdzinot ar RE + pacientiem / 29 /.

Līdz ar to pirmsoperācijas ķīmijterapija palielina orgānu saglabāšanas operāciju procentuālo daudzumu, kas tika parādīts visos pētījumos. Pilnīgas patomorfoloģiskas remisijas sasniegšana veicina bez slimības un vispārējās izdzīvošanas palielināšanos. Tādējādi pirmsoperācijas ķīmijterapijas mērķis ir panākt pilnīgu patomorfoloģisko remisiju. Šī mērķa sasniegšanai pēc iespējas vairāk pacientu prasa atbildes uz šādiem jautājumiem:

1. Cik vajadzētu būt ķīmijterapijas kursu skaitam?

2. Vai ir nepieciešams mainīt ķīmijterapijas režīmu??

3. Kad jāmaina ķīmijterapijas shēma??

4. Kad jāveic galīgais pretaudzēju ietekmes novērtējums??

5. Kā jāveic limfmezglu stāvokļa novērtēšana??

6. Kādi prognozes faktori jāizmanto, lai izvēlētos pacientus?

Pašlaik tiek pētītas endokrīnās terapijas izmantošanas iespējas pirmsoperācijas periodā pacientiem ar pozitīviem receptoriem pēcmenopauzes periodā / 90 /. Maksimālais efekts tika iegūts, lietojot letrozolu devā 2,5 mg 3 mēnešus; tas bija 92%, kas ļāva visiem pacientiem veikt orgānu konservēšanas ārstēšanu.

Metastātiska krūts vēža ārstēšana

Metastātiska krūts vēža ārstēšanas mērķi ir:

- klīniskās remisijas sasniegšana,

- viņas saglabāšana uz maksimālo laiku,

- palielināt dzīves ilgumu un uzlabot tā kvalitāti.

Pacienti ar multiplām vēža metastāzēm jānodala pacientu grupā ar hronisku slimības gaitu, jo slimībai raksturīgi slimības progresēšanas periodi un remisijas periodi pēc veiksmīgas sistēmiskas pretvēža zāļu terapijas.

Atkarībā no krūts vēža recidīva veida tiek izvirzīti arī mērķi, kuri ārstēšanas veidi tiek izvēlēti: ķirurģija, ķīmijterapija, endokrīnā terapija vai to kombinācija / 85 /. Recidīva gadījumā, ja:

- loko-reģionālais recidīvs netiek kombinēts ar metastāzēm uz attāliem orgāniem un audiem, tas var būt izārstēt;

- loko-reģionālais recidīvs tiek apvienots ar metastāzēm uz attāliem orgāniem un audiem, mēs varam runāt par dzīves pagarināšanu un ļoti reti - par dziedināšanu;

- ja ir viscerālas metastāzes, tad ar pilnīgu regresiju ir iespējama dzīves pagarināšana un ar daļēju regresiju - tās kvalitātes uzlabošanās.

Izplatītā krūts vēža ķīmijterapija ir indicēta pacientiem:

- ar primāru infiltratīvi-edematozi krūts vēzi;

- liels skaits metastātisku audzēju perēkļu;

- negatīvi RE / RP receptori;

- HER-2 / neu pārmērīgas ekspresijas trūkums;

- īsas remisijas pēc radikālas ķirurģiskas ārstēšanas vai pirmsoperācijas terapijas;

- hormonu terapijas iedarbības trūkums.

Terapijas izvēle katram pacientam ir atkarīga no vairākiem klīniskiem un laboratoriskiem kritērijiem: receptoru stāvokļa, HER-2 / neu pārmērīgas ekspresijas, no slimības brīva perioda ilguma, metastāžu lokalizācijas un to skaita. Atkarībā no katra no šiem faktoriem esamības vai neesamības tiek ierosināts sadalīt slimības turpmākās attīstības risku augstā un zemā pakāpē. 12. tabulā parādīti faktori, kas nosaka slimības progresēšanas pakāpi..

Faktori, kas nosaka slimības progresēšanas pakāpi

Riska faktoriZemsGarš
Hormonālo receptoru (RE un RP) klātbūtne audzējā
HER-2 / neu pārmērīga ekspresija
Perioda ilgums bez recidīvaVairāk nekā 2 gadusMazāk par 2 gadiem
Metastāžu skaitsViensVairāki
Metastāžu lokalizācijaĀda, mīkstie audi, kauli, limfmezgliViscerālais
Svarīgu orgānu iesaistīšana

Nevēlamie klīniskās prognozes faktori ir:

- svara zudums vairāk nekā 10%;

- vispārējais ECOG statuss 2 vai 3;

- iepriekšēja radiācija vai ķīmijterapija;

- augsts sārmainās fosfatāzes līmenis;

- zems hemoglobīna līmenis;

Gadu pieredze ķīmijterapijas izmantošanā šādās situācijās ir parādījusi, ka politerapija ir efektīvāka nekā mono režīmu izmantošana.

Publicētajā pārskatā / 34 /, pamatojoties uz materiāliem no 15 klīniskajiem pētījumiem, kurā tika iekļauti 2442 pacienti, salīdzinot mono- un poliohemoterapijas objektīvo iedarbību, tas attiecīgi bija 34 un 48%. Izmantojot ķīmijterapiju, tika atzīmēts arī nāves riska samazinājums par 18%.

Vienu alkilējošu zāļu un CMF shēmu ietekmes salīdzinājums parādīja ārstēšanas efektivitātes palielināšanos par 30%, lietojot zāļu kombinācijas.

Salīdzinot ārstēšanas rezultātus, lietojot antraciklīnu mono režīmā un antraciklīnu kombinācijas ar citām zālēm, polikhemoterapijas ietekme palielinās par 12%.

CAF kombinācija uzrādīja labāku efektivitāti (43–82%), salīdzinot ar CMF (30–62%), kā arī palielināja laiku līdz progresēšanai un dzīves ilgumu / 35 /.

Izplatītā krūts vēža ķīmijterapijas iespējas ar taksānu ieviešanu praksē ir ievērojami paplašinājušās. Pētījumā, kurā salīdzināja FAC shēmas ar doksorubicīnu + paklitakselu / 94 /, reakcijas biežums uz kombinēto terapiju ar taksāniem bija ievērojami augstāks nekā FAC grupā (68% pret 55%, p = 0,032), dzīvildze bez recidīva (8,3 mēneši). salīdzinot ar 6,2 mēnešiem, p = 0,034), un vidējā kopējā dzīvildze (22,7 mēneši un 18,3 mēneši, p = 0,02) arī bija garāka.

Citā pētījumā AS shēma tika salīdzināta ar doksorubicīna + docetaksela / 36 / kombināciju. Rezultāti parādīja, ka docetaksela iekļaušana shēmā ļauj iegūt lielāku reģistrēto blakusparādību skaitu (60 pret 47%, p = 0,012) un pagarināt laiku līdz progresēšanai (viena gada izdzīvošana bez slimībām, attiecīgi, 28 un 19%)..

Pēdējos gados kapecitabīns un gemcitabīns ir ienākuši izplatīta krūts vēža ārstēšanas praksē. Trešajā ķīmijterapijas rindā, lietojot mono režīmā, tie bija efektīvi pēc antraciklīnu un taksānu terapijas vairāk nekā 20% gadījumu. Kombinācijā ar antraciklīniem un taksāniem un vinorelbīnu šo zāļu efektivitāte ir ievērojami paaugstināta..

Ja pacientam progresē mazāk nekā gads pēc antraciklīna terapijas, shēmu lietošana ar antraciklīniem ir nepraktiska. Šādos gadījumos mēs varam runāt par taksāniem, vinorelbīnu, kapecitabīnu un citām zālēm, kurām ir pierādīta neantraciklīna kombināciju augsta efektivitāte. Pēc terapijas ar antraciklīniem kapecitabīna un docetaksela kombinācija palielina vidējo pacientu izdzīvošanu līdz 14,5 mēnešiem ar efektu 42%, bet ar paklitaksela - ar iedarbību no 51 līdz 62%, vidējā izdzīvošana ir 16,5–29,9 mēneši / 95 /..

Pašlaik pastāv stratēģija, kā pastiprināt taksānu dozēšanas režīmu.

Taksānu iknedēļas ievadīšana nodrošina lielāka zāļu daudzuma piegādi audzēja šūnām laika vienībā un, savukārt, veicina vairāk šūnu nāvi un samazina laiku audzēja augšanas atsākšanai. Šāda devas režīma pastiprināšana var pastiprināt citostatisko efektu vairāk nekā tikai vienas zāļu devas palielināšana. Turklāt ilgāka citostatiskā iedarbība pastiprina antiangiogēno iedarbību un ietekmē audzēja šūnu apoptozi.

Vairākos darbos tika pētīta taksānu iknedēļas lietošanas efektivitāte. Lietojot paklitakselu devā 80 mg / m 2 1 stundas infūzijas veidā līdz progresēšanai vai toksicitātei, otrajā terapijas līnijā tas rada 25% no objektīvā efekta, bet pirmajā - līdz 33%. Šajā gadījumā ir mērena toksicitāte un ievērojama alopēcijas samazināšanās / 37 /.

Docetaksela 40 mg / m 2 lietošana nedēļas režīmā (6 nedēļas) vienas stundas infūzijas veidā ļauj iegūt 41% no kopējā efekta, savukārt III pakāpes neitropēnija tika novērota 28% pacientu / 38 /. Pašlaik šo shēmu turpina pētīt kombinācijā ar citām zālēm..

Vēl viena joma, kuru pašlaik pēta un daļēji izmanto praktiskajā onkoloģijā, ir izplatīta krūts vēža terapija ar monoklonālām antivielām, īpaši ar trastuzumabu (Herceptin)..

HER-2 / neu gēnam, kas kodē transmembrānu tirozīnkināzi, ir nozīmīga loma zāļu rezistences veidošanā, tādējādi ietekmējot augšanas faktora receptorus. Visbiežāk tas notiek pacientiem ar zemas pakāpes audzējiem, negatīvu receptoru statusu un ietekmētajiem aksilāriem limfmezgliem. Viņiem ir īss periods bez recidīva un neliela vispārēja izdzīvošana. Pārmērīga HER-2 / neu ekspresija tiek novērota 25–30% pacientu ar krūts vēzi.

HER - 2 / nei pozitīvu (3+) pacientu, kuri nesaņēma ķīmijterapiju progresējoša krūts vēža gadījumā, atbildes reakcija uz ārstēšanu ar trastuzumabu bija 30–40% un 15–20% iepriekš ārstētiem pacientiem / 39; 40; 41 /.

ASCO (1998) iepazīstina ar trastuzumaba terapijas rezultātiem 222 iepriekš ārstētiem pacientiem, kuriem efekts bija 16% ar vidējo remisijas ilgumu 9 mēneši / 42 /.

Tālāk tika pētīts trastuzumabs kombinācijā ar dažādām pretaudzēju zālēm. 13. tabulā parādīts notiekošo pētījumu plāns, lai izpētītu trastuzumaba ķīmijterapijas efektivitāti sievietēm ar HER-2 / neu pārmērīgu ekspresiju.

Trastuzumaba / ķīmijterapijas kombināciju efektivitāte

Ķīmijterapijas līdzeklisEfektivitāte%
Paklitaksels (ik pēc 3 nedēļām) (Gelmon K. et al., 2001)38–53
Paklitaksels (katru nedēļu) (Seidman A.D. et al., 2001)69–81
Docetaksels (katru nedēļu vai ik pēc 3 nedēļām) (Esteva F. J. et al., 2001)60–65
Vinorelbine (Burstein H.J. et al., 2001)75
Cisplatīns (Pegram M.D. et al., 1998)25
Docetaksels kombinācijā ar platīnu (Nabholtz J.M. et al., 2000)50–76

Randomizētos pētījumos tika salīdzināta ķīmijterapijas un ķīmijterapijas lietošana tikai ar trastuzumabu pacientiem ar HER-2 / neu / 49 / pārmērīgu ekspresiju. Pacienti saņēma ķīmijterapiju ar AS vai paklitakselu atkarībā no adjuvanta terapijas vai tās pašas ķīmijterapijas ar trastuzumabu. Izmantojot trastuzumabu un ķīmijterapiju, palielinās reakcijas biežums, laiks līdz progresēšanai un kopējā izdzīvošana. Lietojot AS un trastuzumabu, 19% pacientu tika novērota sirds komplikāciju attīstība 3–4 grādos. Tāpēc, izrakstot trastuzumabu, ir jākontrolē kreisā kambara izsviedes frakcija.

Ļoti interesanti dati tika iegūti pētījumā M77001, kas skaidri parāda, ka, agrīni uzsākot trastuzumaba lietošanu pirmajā zāļu terapijas līnijā vienlaikus ar docetakselu, ievērojami palielinās vidējā dzīvildze (24,1 mēneši) un kopējais efekts (61%), salīdzinot ar vienu docetakselu - ( Attiecīgi 10,8 mēneši un 36%), savukārt otrajā rindā vidējā pacientu dzīvildze ir tikai 16,4 mēneši / 91 /.

Parasti trastuzumabu lieto nedēļā, tomēr, ņemot vērā farmakokinētiku, šie ieteikumi atbalsta tā lietošanu ik pēc 3 nedēļām, kas, protams, ir ērtāk praksē / 50 /.

Endokrīnā terapija izplatīta krūts vēža gadījumā

Endokrīnās terapijas metožu zinātniskais pamatojums ir balstīts uz zināšanām par faktoriem, kas ietekmē krūts šūnu augšanu un attīstību. Jo īpaši estrogēns un progesterons ir saistīti. Tāpēc endokrīnās terapijas galvenais uzdevums ir pārtraukt hormonālo iedarbību uz audzēja šūnām, izraisot to augšanas kavēšanos un nomākšanu. Daļa šūnu saglabā estrogēna un progesterona receptoru olbaltumvielas, un attiecīgi to augšana un attīstība ir atkarīga no hormonālās iedarbības / 51 /. Šādi audzēji ir atkarīgi no hormoniem. Audzēji, kuriem nav receptoru, ir mazāk atkarīgi no hormonālās iedarbības. Pateicoties šim atklājumam, mēs varam individualizēt pieeju endokrīno terapijai katram konkrētam pacientam.

RE / RP receptoru skaits ir atkarīgs no pacienta vecuma un audzēja šūnu diferenciācijas pakāpes, kas palīdz ārstam orientēties ārstēšanā, kad hormonu receptori nav zināmi. Pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem, estrogēna receptori rodas 73%, bet progestīni - 97% sieviešu, savukārt 20–40 gadus veci receptori tiek reģistrēti attiecīgi 23 un 38,5% gadījumu / 52 /. Ar nelielu audzēja šūnu diferenciācijas pakāpi ER tika reģistrēti 29,4%, bet RP - 11,8% gadījumu.

Lietojot hormonālo terapiju metastātiska krūts vēža ārstēšanā, var izsekot tādiem pašiem modeļiem kā adjuvanta ārstēšanai.

Sievietēm pirmsmenopauzes laikā olnīcu darbību var izslēgt ķirurģiskas ovariektomijas, staru vai zāļu terapijas veidā. Pēdējais darbības atgriezeniskuma dēļ tiek dots priekšroka jaunām sievietēm, kuras vēlas saglabāt auglību..

4 hormonu terapijas efektivitātes pētījumu metaanalīze pacientiem pirmsmenopauzes periodā parādīja, ka LHRH analoga un tamoksifēna kombinācija ir labāka gan par LHRH analogo terapiju (39 un 30%), gan ar laiku līdz progresēšanai - attiecīgi 8,7 un 5,4 mēneši (atšķirība ir ievērojama ).

Endokrīnās terapijas secība reproduktīvā vecuma pacientiem ar pozitīvu vai nezināmu RE / RP ir šāda:

pirmā līnija - izslēgta olnīcu funkcija (ķirurģiska, narkotiska, radiācija) + tamoksifēns.

otrā līnija - aromatāzes inhibitori (anastrozols, letrozols, eksemestāns)

trešā līnija - progestīni (medroksiprogesterons, megestrols)

Salīdzinošā tamoksifēna un anastrozola pētījumā tika pierādīts, ka tā priekšrocība ir bez recidīva pacientiem ar pozitīviem receptoriem pēc menopauzes, kā arī ar zemāku trombembolijas un dzemdes asiņošanas biežumu. Tātad divos lielos nejaušinātos pētījumos (Ziemeļamerikas 0030 un Eiropas 0027), salīdzinot ar anastrozolu 1 mg dienā ar 20 mg tamoksifēna dienā pacientiem ar progresējošu krūts vēzi, jutīgiem pret endokrīno terapiju, vidējā laika palielināšanās līdz progresēšanai grupā, kas saņem anastrozols (11,1 mēnesis), salīdzinot ar tamoksifēna grupu (5,6 mēneši). Objektīvās iedarbības biežums bija arī ievērojami lielāks anastrozola grupā (59,1 pret 45,6%).

Otrais līdzīgais pētījums, kurā salīdzināja anastrozolu 1 mg dienā un 40 mg tamoksifēna dienā, iekļaujot 238 pacientus un tika veikts Spānijā, apstiprināja anastrozola priekšrocības efektivitātes ziņā (36 un 27%) un vispārējā izdzīvošanā (vidējie 17,4 un 16,0 mēneši) attiecīgi), salīdzinot ar tamoksifēnu. Turklāt anastrozols uzrādīja labu panesamību ar zemāku trombembolijas un dzemdes asiņošanas biežumu, salīdzinot ar tamoksifēnu. Tādēļ anastrozols var būt alternatīva tamoksifēnam pirmajā terapijas līnijā pacientiem pēc menopauzes ar izplatītu krūts vēzi. Pašlaik aromatāzes inhibitorus arvien vairāk izmanto progresējoša krūts vēža terapijas pirmajā rindā..

Citu aromatāzes inhibitoru - letrozolu - plaši izmanto krūts vēža ārstēšanai ar devu 2,5 mg, un tā iedarbība ir no 19 līdz 23%. Anastrozolu un letrozolu salīdzināja progresējoša krūts vēža otrajā terapijas līnijā, iekļaujot 713 pacientus sievietēm pēcmenopauzes periodā. Vidējais laiks līdz progresēšanai abās grupās bija 5,7 mēneši. Vienīgā atšķirība starp grupām bija augstāks efekta biežums, lietojot letrozolu - 19,2%, salīdzinot ar anastrozolu - 12,3% (p = 0,014) / 53 /.

Publicētie materiāli par selektīva estrogēna antagonista fāzes indeksa antagonista pētījumu devu 250 mg IM 1 reizi mēnesī sievietēm ar progresējošu krūts vēzi sievietēm pēcmenopauzes periodā un pozitīviem receptoriem. Zāles demonstrēja efektivitāti, kas vienāda ar tamoksifēnu, kā arī spēju pārvarēt izturību pret tamoksifēnu. Saskaņā ar klīnisko efektivitāti (43,5%) fāzes indekss vismaz nav zemāks par aromatāzes inhibitoriem, īpaši anastrozolu (40,9%), un to var izmantot endokrinoterapijas otrajā rindā / 68 /.

Trešās paaudzes aromatāzes steroīdu inaktivators ir eksemestāns, kas parādīja 23,4 līdz 28% pacientu efektu otrajā endokrīnās terapijas līnijā un, ņemot vērā stabilizāciju vairāk nekā 24 nedēļas - 47% / 92; 93 /.

Vienlaicīga endokrīnās ārstēšanas un ķīmijterapijas kombinācijas lietošana nav ieteicama, jo saskaņā ar pētījumu rezultātiem abu metožu vienlaicīga lietošana nepalielina izdzīvošanu.

Vairāk nekā 50 gadu pieredze pretvēža zāļu terapijā metastātiska krūts vēža gadījumā liecina, ka, plānojot ārstēšanu, jāņem vērā šādi punkti:

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar adjuvantu ķīmijterapiju, efektīvās ārstēšanas procenti var būt zemāki / 57; 58 /.

Pirmā ķīmijterapijas līnija vienmēr ir efektīvāka nekā otrā un nākamās terapijas līnijas.

Konsekventa ķīmijterapijas un endokrīnās terapijas izmantošana ir piemērotāka nekā to vienlaicīga lietošana / 59 /.

Anticiklīnu vai taksānu vienas devas palielināšana neizraisa būtiskas atšķirības kopējā izdzīvošanā salīdzinājumā ar standarta devu / 60; 61 /.

Pacientiem ar objektīvu efektu ir labāka izdzīvošana salīdzinājumā ar tiem, kuri nereaģēja uz ārstēšanu / 62 /.

Objektīvo efektu bieži pavada simptomātiska, kas uzlabo pacientu dzīves kvalitāti / 63 /.

Trastuzumaba lietošana kopā ar ķīmijterapiju sievietēm ar HER - 2 / jaunu (+++) metastātisku krūts vēzi palielina izdzīvošanu, salīdzinot ar ķīmijterapiju atsevišķi / 64 /.

Ķīmiskās terapijas efekts tiek samazināts ar nelabvēlīgiem prognostiskiem faktoriem, tādiem kā: slikts vispārējais stāvoklis, vairākas viscerālas metastāzes, īss periods bez recidīva, neefektīva iepriekšēja terapija.

Ilgstoša terapija pacientiem, kuri reaģēja uz ārstēšanu, ir saistīta ar progresēšanas laika palielināšanos, bet ne ar kopējo izdzīvošanu / 65 /.

Pašlaik tiek veikti pētījumi, lai izpētītu angioģenēzes inhibitorus, zāles, kas ietekmē šūnu diferenciāciju, monoklonālās antivielas, dendritiskās šūnas, prognozējošos marķierus utt..

Mūsdienu molekulārās bioloģijas sasniegumi ļauj cerēt uz mērķtiecīgām zālēm, kas palielinās pretvēža efektu un terapijas komfortu..

Literatūra

1. EBCTCG // Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG // Lancet.- 1998.- 352.- 931. lpp.

3. Bonadonna G. et al.. Jauns engl. J. Med. 1976.-294.-405.

4. Bonadonna G. et al.. Jauns engl. Med.- 1995.- 332.- 901–906.

5. Hutchins L. et al.. Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1.a.- abstr. 2.

6. Levine M. et al.. J. Klin. Onkol.- 1998.- 16.-2651.

7. Starptautiskā krūts vēža pētījumu grupa. Adjuvantas ķīmijterapijas ilgums un atkārtota ieviešana pacientiem ar mezglu pozitīviem pirmsmenopauzes krūts vēža slimniekiem // J. Klin. Onkol.- 199.-14.-1885.

8. EBCTCG // Lancet.- 2000.- 355.-1757-1770.

9. Curtis R. et al.. Jauns engl. Med.- l992.- 326.- 1745–1751.

10. Diamandidou E. et al.. J. Klin. Onkol.- 1996.- 14.-2722–2730.

11. Tallman M. et al.. J. Klin. Onkol.- 1995.- 13.-1557-1563.

12. Paik S. et al.. J. Natl. Vēža Inst.- 1998.- 90.-1361–1370.

13. Thor A. et al.. J. Natl. Vēža Inst.- 1998.- 90.-1346. – 1360.

14. Ravdins P. et al.. Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Hendersons I. et al.. Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al.. J. Klin. Onkol.- 2003.- 21.- 1431–1439.

17. Slamons D. et al.. Jauns engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783. – 792.

18. Goldhirsch et al.. J. Klin. Onkol.- 2003.- 21.-17.

19. Fišers B. et al.. J. Klin. Onkol.- 1998.- 16.- 2672–2685.

20. Feldmans L. et al.. Cancer Res.- 1986.- 46.-2578–2581.

21. Kuerers H. et al.. J. Klin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al.. J. Klin. Onkol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fišers B. et al.. J. Klin. Onkol.- 1997.- 15.-2483–2493.

24. Grīns M. et al.. Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35.a.- Abstr. 135.

25. NSABP. Primārā audzēja atbildes reakcija, pievienojot secīgu taksotēru adriamicīnam un ciklofosfamīdam. Krūts vēža rez. Ārstēt. - 2001.- 69 [3].- 210.- Abstr. 5.

26. Smits et al.. Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.-1456-1466.

27. Gianni L. et al.. Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34.a.- Abstr. 132.

28. Atsaukt M. et al.. Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34.a.- abstr. 133. lpp.

29. Buzdars A. Simpozijs par krūts vēzi. Sanantonio, 2004. gads.

30. Mamounas E.P. un citi.. Surg. Klin. Ziemeļamerika.- 2003.- 83.- 931. – 942.

31. Buchholz, T. et al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.-17.-23.

32. Buchholz, T. et al.. Vēzis J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerers H. et al.. Esmu J. Surg.- 2001.- 182.- 601.-608.

34. Fassati et al.. J. Klin. Onkol.- 1998.- 18.-3439.

35. Trudeau M. et al.. Pretvēža zāles.- 1996.-7. (2. pielikums).- 9–12.

36. Nabholtz J. et al.. Proc. ASCO.- 1999.- 18.-127.

37. Perezs et al.. Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al.. J. Klin. Onkol.- 2000.- 18.-1212–1219.

39. Baselga J. et al.. J. Klin. Onkol.- 1996.- 14.-737.-744.

40. Vogels C. et al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.- 719–726.

41. Cobleigh M. et al.. J. Klin. Onkol.- 1999.- 17.- 2639–2648.

42. Cobleigh et al.. Proc. ASCO.- 1998. gads.

43. Želmons K. et al.. Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- abstr. 271.

44. Seidmans A. et al.. J. Klin. Onkol.- 2001.- 19.- 2587–2595.

45. Esteva F. et al.. Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- abstr. 2019. gads.

46. ​​Burstein H. et al.. J. Klin. Onkol.- 2001.- 19.-2722–2730.

47. Pegram M. et al.. J. Klin. Onkol.- 1998.- 16.-2659-2671.

48. Nabholtz J. et al.. Krūts vēža izpētes ārstēšana.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al.. Jauns engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783. – 792.

50. Dželmons K. et al.. Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- abstr. 271.

51. Mc Guire W.. Cancer Res.- 1978.- 38.-4288-4291.

52. Letyagin V. P. Krūts vēzis. M., 1996. gads.

53. Buzdara A.. Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G.. Jauns engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974. – 984.

55. Olin J. et al.. Onkoloģija.- 2000.- 14.- 629–641.

56. Burstein H. et al.. Semins Onkol.- 2001.- 28.- 344. – 358.

57. Falksons G. et al.. J. Klin. Onkol.- 1991.- 9.-2153–2161.

58. Rubens R. D. un citi.. Eiro. J. Vēzis.- 1994.-30A.- 106. – 111.

59. Nabholtz J. et al.. J. Klin. Onkol.- 1996.- 14.-1858–1867.

60. Winer E. et al.. Proc. ASCO. - 1998.- 17.-101.- Abstr. 3881.

61. Bastits P. et al.. Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128.a.- Abstr. 487.

62. Grīnbergs P. et al.. J. Klin. Onkol.- 1996.- 2197–2205.

63. Geels P. et al.. J. Klin. Onkol.- 2000.- 18.-2395–2406.

64. Fossati R. et al.. J. Klin. Onkol.- 1998.- 16.- 3439–3460.

65. Muss H.B. un citi.. N. Engl. J. Med.- 1991.-325.-1342–1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al.. Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38.a.- Abstr. 149. lpp.

67. Gross P. et al.. Jauns engl. J. Med. - 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al.. Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309–4317.

69. EBCTCG // Lancet.- 1996.- 348.- 1189–1196.

70. Jonat W. et al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

71. Boccardo F. et al.. J. Klin. Onkol.- 2000.- 18.-2718–2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al.. Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38.a.- Abstr. 149. lpp.

73. Baums M. et al.. Krūtis.- 2001.- 10 (1. pieg.).- S. 32–33.- Abstr. P64.

74. Davidsons N.E. un citi.. Krūtis.- 1999.- 8.- 232–233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.- 4621–4627.

76. Bianco AR. un citi.. Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27.a.- Abstr. 104. lpp.

77. Namer M. et al.. Ann. Onkol.- 2002.- 13.- Pieg. 5.- 38.- Abstr. 135P un plakāts.

78. Jonat W. et al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.- 4628–4635.

79. Roche H.H. un citi.. Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279. lpp.

80. Celio L. et al.. Tumori.- 2000.- 86. – 191–194.

81. Baums M. et al.. Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27.a.- Abstr. 103. lpp.

82. Gross P. et al.. Jauns engl. J. Med. - 2003.- 349. lpp.

83. Krūts vēzis / Slimību pārvaldības rokasgrāmata / Ārstu uzziņu avots.- 2002. gads.

84. Letyagin et al., Piena dziedzera audzēji. M., 2000.

85. Moiseenko V.M. et al., Mūsdienīga lokāli progresējoša un metastātiska krūts vēža ārstēšana ar narkotikām - Sanktpēterburga, 1997. gads.

86. Anastrozols atsevišķi vai kombinācijā ar tamoksifēnu, salīdzinot ar tamoksifēnu atsevišķi, adjuvantai ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā ar krūts vēzi agrīnā stadijā // Vēzis.- 2003.-96. [3].- 1802. – 1810. Lpp..

87. Letyagin et al. / NVS III onkologu un radiologu kongresa materiāli. 2004, Minska.

88. Semiglazov et al. / NVS III onkologu un radiologu kongresa materiāli. 2004, Minska.

89. Millers et al.. Eiropas Vēstnesis par vēzi.- 2001.- 37. lpp.

90. Extra J. et al.. ECCO.- 2003. gads.

91. Kvinnsland S et al.. Eiropas Vēstnesis par vēzi.- 2000.- 36 (8).- 976–982.

92. Džounss S et al.. Sanantonio krūts vēža konference, 1998. gads.

93. Pluzzanska et al.. Eiropas Vēstnesis par vēzi.- 1999.- 35.- Pieg. 4.- 314a.

94. Shaughnessy O. et. al.. J. Klin. Onkol.- 2002.- 20.-2812–2823.

95. Gradishar W. et al.. Eiropas Vēstnesis par vēzi.- 1 (Suppl 15).- Abstr. 463.