Kas ir audzēja nekrozes faktors?

Viens no daudzajiem proteīniem, kas izraisa audzēja šūnas nāvi, ir cilvēka audzēja nekrozes faktors (turpmāk TNF). To aktīvi ražo, ja organismā ir kāda patoloģija - iekaisums, autoimunizācija, ļaundabīgi audzēji.

Jāatzīmē, ka mūsdienu zinātniskajā literatūrā ir termins TNF un TNF-alfa. Otro uzskata par nebūtisku, tomēr daži autori to citē savos rakstos.

TNF ražo asins šūnas - monocītus, mikrofāgus, limfocītus, kā arī asinsvadu endotēliju. Tās maksimālā koncentrācija tiek atzīmēta pāris stundas pēc antigēna parādīšanās organismā. Šajā gadījumā veselās šūnas netiek bojātas..

Nedaudz vēstures

1975. gadā pēc BCG un endotoksīna eksperimentālās ievadīšanas grauzēju asinīs vispirms tika noteikts audzēja šūnu nekrozes faktors. Tika atklāts sekojošais: asins serumā bija viela, kas citotoksiski un citostatiski iedarbojas uz noteiktu šūnu grupu. Tādējādi tika reģistrēta agrāk grauzējiem uzpotētu audzēju hemorāģiskā nekroze. Līdz ar to nosaukums cēlies. TNF loma ir diezgan svarīga ne tikai jaunveidojumu klātbūtnē. Šis faktors ir nepieciešams arī veselīgam ķermenim. Bet līdz beigām tas vēl nav izpētīts..

Manifestācijas

Kā uzvedas TNF ķermenī?

• Iesaistīts imūnās atbildēs.
• Regulē iekaisuma procesus.
• Ietekmē asiņu veidošanos.
• Tam ir citotoksiska iedarbība..
• Tam ir intersistēmu efekts.

Kad organismā nonāk mikrobi, vīrusi, sveši proteīni, tas noved pie imūnsistēmas aktivizēšanas. Pateicoties TNF, palielinās T- un B-limfocītu skaits, tiek radīta neitrofilu pārvietošanās uz iekaisuma fokusu. Neitrofīli, limfocīti, makrofāgi "pielīp" pie asinsvadu membrānas iekaisuma procesa vietā. Palielinās asinsvadu caurlaidība iekaisuma jomā, un tas ir arī TNF darba rezultāts.

Audzēja nekrozes faktors ir atrodams urīnā, asinīs, cerebrospinālajā šķidrumā, kas norāda uz starpsistēmu iedarbību. Šis proteīns regulē endokrīnās un nervu sistēmas darbu. TNF beta formai ir lokāls efekts, un imunitāte tiek sistēmiski aktivizēta un metabolisms tiek regulēts, kas ir saistīts ar alfa formas klātbūtni.

Diagnostika

TNF līmeņa laboratoriskā diagnostika tiek reti veikta, bet dažu veidu slimībām tas ir vienkārši nepieciešams. Tātad, šī analīze tiek parādīta, ja personai ir:

1. Bieža un ilgstoša infekcijas un iekaisuma procesi.
2. Autoimūnas slimības.
3. Ļaundabīgi audzēji.
4. Dažādas izcelsmes apdegumi.
5. Traumas.
6. Kolagēnozes, reimatoīdais artrīts.

Kad paaugstināts TNF?

TNF līmenis asinīs virs normāla notiek šādos apstākļos:

• saindēšanās ar asinīm (sepse);
• DIC;
• autoimūnas slimības;
• dažādu etioloģiju infekcijas;
• alerģiskas reakcijas;
• onkoloģiskie procesi;
• atgrūšanas gadījumā transplantētā donora orgāna saņēmējā.

Ja ir tāda slimība kā reimatoīdais artrīts, urīnā tiek atklātas antivielas pret cilvēka audzēja nekrozes faktoru alfa, kā arī, ja locītavu maisiņā notiek šķidruma uzkrāšanās..

Palielināts kachektīna skaits tiek noteikts šādu slimību klātbūtnē:

• plaušu tuberkuloze;
• C hepatīts;
• smadzeņu bojājums;
• traucēta aknu darbība alkohola ietekmē;
• multiplā skleroze;
• reimatoīdais artrīts;
• aptaukošanās;
• aizkuņģa dziedzera abscess.

Paaugstināts audzēja nekrozes faktora alfa līmenis asins serumā pasliktina cilvēka stāvokli ar sirds un asinsvadu mazspēju un bronhiālo astmu.

Kachektīna savlaicīgai noteikšanai grūtnieces asinīs ir liela nozīme, kas palīdz noteikt augļa attīstības patoloģiju, amnija infekciju un priekšlaicīgas dzemdības draudus. Normas pārsniegšana var norādīt uz iekaisuma slimības klātbūtni grūtniecei, ko izraisa baktēriju komponents.

Pēkšņu, strauju audzēja nekrozes faktora lēcienu asins analīzē var izraisīt baktēriju endotoksīns un izraisīt septisku šoku.

Svarīgs TNF daudzums provizoriskā procentuālā prognozēšanā par atgrūšanas sindromu orgānu transplantācijas laikā saņēmējam no donora ir TNF daudzums.

Ja antivielu daudzums pret audzēja nekrozes faktoru pārsniedz normu, tas noved pie izmaiņām hemodinamikā: samazinās miokarda kontrakciju stiprums, asinsvadu siena kļūst caurlaidīga, visa ķermeņa šūnas iziet citotoksisku efektu.

Bloķētājs, kas nomāc dabiskā TNF iedarbību, traucē optimālu imūnsistēmas darbību..

Šis stāvoklis noved pie šādām slimībām: psoriāze, reimatoīdais artrīts, psoriātiskais artrīts un tā tālāk..

Audzēja nekrozes faktors ir hormoniem līdzīgs proteīns, ko ražo ķermeņa aizsargājošās šūnas, ietekmē lipīdu sastāva izmaiņas, asinsvadu oderējošo endotēlija šūnu koagulāciju.

Iepriekš minētie faktori izraisa šūnu nāvi.

Kad TNF tiek pazemināts?

Samazināts TNF līmenis asins analīzē tiek atzīmēts, ja ir šādi apstākļi:

• primārais, sekundārais imūndeficīts (ieskaitot AIDS);
• smaga vīrusu infekcija;
• plaša apdegums, apdeguma slimība;
• smags ievainojums;
• kuņģa pietūkums;
• saasināta atopiskā sindroma klātbūtne;
• terapija ar citostatiskiem līdzekļiem, imūnsupresantiem, kortikosteroīdiem.

TNF veidi un pielietojums onkoloģijā

Pašlaik ir divas TNF kategorijas:

1. TNF jeb alfa - audzēja regresijas procesā iesaista monocītus, provocējot septiska šoka klātbūtni. Šis pats proteīns tiek modernizēts kā prohormons ar ļoti garu, netipisku elementu virkni.
2. Beta ir citokīns, un interleikīns palēnina vai aptur tā reakciju.

Mērķtiecīga tādu zāļu lietošana, kas nomāc antivielu veidošanos pret cilvēka audzēja nekrozes faktoru vēža diagnozēs, ir atklājusi šādus modeļus:

• pētījumi, kas veikti ar laboratorijas pelēm, ir apliecinājuši audzēja šūnu skaita samazināšanos vai esošā onkoloģiskā procesa palēnināšanos vēža nekrozes dēļ;
• galvenā loma imunitātes vidējās noturības uzturēšanā ir tās aizsargfunkcijas stimulēšanas pamatā;
• provocē apoptozes, angioģenēzes, imūno šūnu diferenciācijas un migrācijas aktivitāti.

Mainoties sistēmas enerģijas parametriem, darbojas dažādi TNF receptori, kas noved pie dažādām ļaundabīgā audzēja ārstēšanas iespējām..

Vēža terapija, izmantojot audzēja nekrozes faktoru

Zāles, kas satur šo vielu, tiek parakstītas mērķtiecīgai terapijai. Viņu ārstnieciskās īpašības ir šādas:

• kombinācijā ar melfalanu TNF plaši izmanto ekstremitāšu mīksto audu sarkomas ārstēšanā;
• saistībā ar interleikīna daudzuma palielināšanos (1,8-1,6) notiek tādas vielas veidošanās, kas ir pretrunā ar konkrētu audzēju;
• lieto kā papildu narkotiku, lai nodrošinātu neitralizējošu efektu komplikāciju dēļ;
• audzēja nekrozes faktora antagonists ir optimāls medikaments pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijis ne melanomas ādas vēzis: bazālo šūnu karcinoma, plakanšūnu karcinoma, limfoma.

Zāles

Aktīvi izmantojiet TNF analogus onkoloģijā. Kopā ar ķīmijterapiju, kas efektīva krūts vēža un citu audzēju gadījumos.

Audzēja nekrozes faktora inhibitoriem ir pretiekaisuma iedarbība. Bet ar jebkuru infekciozu procesu tos nevajadzētu izrakstīt nekavējoties, jo pašam ķermenim ir jācīnās ar šo slimību.

Tiek parādīts labs rezultāts:

T-šūnu limfomas gadījumā tiek parakstīts "Azitropīns" vai "Merkaptopurīns".

"Refnot" ir jauna krievu zāle, kas satur TNF un alfa timosīnu. Tam ir zema toksicitāte, lai arī tas ir praktiski efektīvs kā dabisks faktors, tam ir imūnstimulējoša iedarbība. Medikaments tika izstrādāts 1990. gadā. Pēc visu pārbaužu nokārtošanas to reģistrēja 2009. gadā. Tādējādi ļaundabīgu jaunveidojumu gadījumā tos izraksta kompleksā terapijā..

Vēža slimniekiem jāzina pētījumu rezultāti, kuros ziņots par TNF negatīvo ietekmi. Bieži vien tas notiek, ja zāļu deva tika aprēķināta nepareizi.

Tad audzēja nekrozes faktors timosīns (kura galvenā iedarbība ir vērsta uz T-limfocītu nobriešanas ierosināšanu), pastiprina imūno reakciju izpausmes, samazina autoantivielu veidošanos un tiek iekļauts vēža attīstības mehānismā.

Šajā sakarā šīs kategorijas narkotiku lietošana notiek tikai stingrā speciālista uzraudzībā.

Izmaksas

Kopīgs jautājums pacientiem ir par to, cik maksā šī analīze? TNF laboratorijas pētījums maksā no 800 līdz 3400 rubļiem (vidējā cena ir aptuveni 1700 rubļu). Analīzi neveic visas medicīnas iestādes. Ārzemēs izmaksas būs no 100 līdz 250 dolāriem. Bet tie ir tikai aptuveni skaitļi, jo daudz kas ir atkarīgs no pašas klīnikas un tās pakalpojumu klāsta.

Ar optimistisku atveseļošanās noskaņu var uzvarēt jebkuru slimību! Sīki izpētījām audzēja nekrozes faktoru, cik lielā mērā tika pētīta tā ietekme uz vēža šūnām un ķermeni kopumā.

Audzēja nekrozes faktors-alfa (TNF-alfa)

Audzēja nekrozes faktors-alfa - olbaltumvielu koncentrācijas noteikšana asinīs, kuras ražo imūnkompetentās šūnas un piedalās sarežģītā iekaisuma un imūno procesu regulēšanā cilvēka ķermenī.

Audzēja nekrozes faktors-alfa, TNF-α, kachektīns.

PG / ml (pikograms uz mililitru).

Kādu biomateriālu var izmantot pētījumiem?

Kā sagatavoties pētījumam?

• Izslēdziet alkoholu no uztura 24 stundu laikā pirms pētījuma.
• Neēdiet 12 stundas pirms pētījuma, jūs varat dzert tīru negāzētu ūdeni.
• 24 stundu laikā pirms izmeklēšanas noņemiet fizisko un emocionālo stresu.
• Nesmēķējiet 30 minūtes pirms pētījuma..

Pētījuma pārskats

Audzēja nekrozes faktors pieder citokīnu klasei - olbaltumvielām, kuras ražo dažādas imūnsistēmas šūnas, lai imūnsistēmas reakcijā regulētu starpšūnu mijiedarbības kompleksu. Proteīna nosaukums atspoguļo tikai vienu no tā bioloģiskajiem efektiem, kas tika atklāts eksperimentos ar pelēm, pēc kura tika atklāts TNF. Tomēr šī citokīna loma neaprobežojas tikai ar audzēja šūnu iznīcināšanu - turklāt TNF ir galvenā loma imūnās reakcijas regulēšanā..

Galvenās šūnas, kas ražo audzēja nekrozes faktoru, ir aktivētie monocīti un makrofāgi. TNF var atbrīvot arī perifēro asiņu granulocīti, dabiskās slepkavas šūnas un T-limfocīti. Galvenie audzēja nekrozes faktora sekrēcijas stimulatori ir vīrusi, mikroorganismi un to metabolisma produkti (piemēram, gramnegatīvo baktēriju lipopolisaharīdi). Turklāt stimulantu lomu var spēlēt citi citokīni, ko ražo imūnās šūnas: interleikīni, kolonijas stimulējošie faktori, interferoni.

Galvenās audzēja nekrozes faktora bioloģiskās ietekmes:

citotoksiskā aktivitāte - TNF izraisa audzēju šūnu hemorāģisko nekrozi, kā arī izraisa vīrusu skarto šūnu nāvi;

tai ir imūnmodulējoša iedarbība - tā aktivizē granulocītus, makrofāgus, hepatocītus (palielinās akūtas fāzes olbaltumvielu ražošana), stimulē citu pretiekaisuma citokīnu sintēzi;

stimulē neitrofilu, T un B limfocītu proliferāciju un diferenciāciju, uzlabo to iekļūšanu no kaulu smadzenēm asinīs un migrāciju uz iekaisuma fokusu.

TNF bioloģiskās ietekmes smagums ir atkarīgs no tā koncentrācijas. Tātad nelielā koncentrācijā tas darbojas galvenokārt ražošanas vietā, pastarpinot vietējos imūnsistēmas iekaisuma procesus. Tomēr augstā koncentrācijā tas var izraisīt citokīnu hiperaktivāciju un ķermeņa kontroles zaudēšanu attiecībā uz iekaisumu un imūno reakciju.

Audzēja nekrozes faktoram ir liela loma dažu kritisku apstākļu attīstībā. Sistēmiskā iekaisuma reakcijas sindroma (SIRS) un sepse sākotnējās attīstības stadijās notiek TNF koncentrācijas palielināšanās asinīs (baktēriju endotoksīnu ietekmē). Pašlaik tiek uzskatīts, ka augsta TNF koncentrācija uz smagas infekcijas un sepsi fona noved pie septiskā šoka attīstības. TNF var traucēt tauku un ogļhidrātu metabolismu un izraisīt izsīkumu un kaheksiju pacientiem ar audzējiem un ilgstošām infekcijas slimībām.

Papildus citotoksiskajai aktivitātei pret audzēju un inficētajām šūnām TNF piedalās arī pārstādīto orgānu un audu atgrūšanas reakcijās. Citokīnu koncentrācijas palielināšanās asinīs agrīnā stadijā pēc transplantācijas var netieši norādīt uz atgrūšanas reakcijas sākumu. TNF ir iesaistīts daudzu autoimūnu slimību, tai skaitā reimatoīdā artrīta, patoģenēzē.

Tas nekādā ziņā nav izsmeļošs TNF bioloģiskās ietekmes saraksts. Tomēr uzskaitītie audzēja nekrozes faktora efekti nosaka galvenās diagnostiskās vajadzības tā koncentrācijas izpētei.

Kāpēc tiek izmantots pētījums??

• Lai noteiktu audzēja nekrozes faktora koncentrāciju asinīs.

Kad plānots pētījums?

• TNF koncentrācijas noteikšana nav parasts pētījums. Ņemot vērā, ka šis citokīns piedalās plašā spektrā imūno procesu, tā izpētes nepieciešamību nosaka konkrētā klīniskā situācija. Lai diagnosticētu imūno stāvokļa traucējumus, TNF līmeni bieži pēta kombinācijā ar citiem citokīniem. Pacientiem ar smagām infekcijām un sepsi citokīnu līmenis korelē ar slimības smagumu un iznākumu. Dažreiz ir ieteicams noteikt TNF līmeni ārstēšanas laikā ar audzēja nekrozes faktora inhibitoru klases zālēm.

Ko nozīmē rezultāti??

Kas izraksta pētījumu?

Reimatologs, onkologs, transplantologs, ģimenes ārsts, ģimenes ārsts.

Literatūra

Henrija klīniskā diagnostika un vadība pēc laboratorijas metodēm, 23.e by Richard A. McPherson MD MSc (Autors), Matthew R. Pincus MD PhD (Autors). Sv. Louis, Misūri: Elsevier, 2016. 974. lpp.

Laboratorisko un diagnostisko pārbaužu rokasgrāmata, 9. izdevums, autore Franča Fišbaha, Maršals B. Dunnings III. Wolters Kluwer Health, 2015. gads. 644. lpp.

Klīniskā laboratoriskā diagnostika: nacionālās vadlīnijas: 2 sējumos - T. I / Ed. V.V.Dolgova, V.V.Menshikova. - M.: GEOTAR-Media, 2012. 236.-237.

REFNOT ® (Refnot)

Aktīvā viela

Farmakoloģiskā grupa

Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)

Izlaišanas sastāvs un forma

pudelēs pa 100 000 vienībām; kartona iepakojumā 1, 5, 10 vai 20 pudeles vai 1, 5, 10 vai 20 pudeles blistera plāksnīšu iepakojumā vai kasešu blistera iepakojumā; kartona iepakojumā 1 iepakojums.

Devas formas apraksts

Zāles ir vaļīga vai poraina balta, higroskopiska masa.

farmakoloģiskā iedarbība

Farmakodinamika

REFNOT ® preparātam ir tieša pretvēža iedarbība in vitro un in vivo dažādām audzēja šūnu līnijām. Saskaņā ar citotoksiskās un citostatiskās iedarbības spektru uz audzēja šūnām zāles atbilst cilvēka audzēja nekrozes faktoram α (TNF), tomēr REFNOT ® preparātam ir vairāk nekā 100 reizes mazāka vispārējā toksicitāte nekā TNF.

Zāļu REFNOT ® pretaudzēju iedarbības mehānisms in vivo ietver vairākus veidus, kā zāles iznīcina audzēju vai aptur tā augšanu:

- audzēja nekrozes faktora-alfa-1-timosīna (TNF-T) tieša iedarbība uz mērķa audzēja šūnu caur atbilstošajiem receptoriem uz tās virsmas, kā rezultātā notiek šūnu apoptoze (citotoksiska iedarbība) vai šūnu cikla apstāšanās (citostatiskais efekts);

- ķīmisko reakciju kaskāde, ieskaitot asins koagulācijas sistēmas aktivizēšanu un lokālas iekaisuma reakcijas, ko izraisa REFNOT aktivētas endotēlija šūnas un limfocīti un kas izraisa audzēju hemorāģisko nekrozi;

- angioģenēzes bloķēšana, kas noved pie jaunu audzēja trauku jaunu augšanas samazināšanās un rezultātā asins piegādes samazināšanās līdz audzēja centra nekrozei;

- pakļaušana imūnās sistēmas šūnām, kuru citotoksicitāte ir cieši saistīta ar TNF-T molekulu klātbūtni uz to virsmas, vai šo šūnu nogatavināšanas / aktivizācijas process ir saistīts ar reakciju uz TNF-T.

REFNOT ® kombinācijas ar α₂- vai γ-interferoniem ir sinerģisks citotoksisks efekts. REFNOT ® pastiprina rekombinantā gamma interferona pretvīrusu aktivitāti 100-1000 reizes (pret vezikulārā stomatīta vīrusu).

REFNOT ® palielina ķīmijterapijas zāļu efektivitāti: aktinomicīns D, citarabīns, doksorubicīns pret audzēja šūnām, kuras pret tām ir vāji jutīgas, novēršot šo rezistenci. Tas ļauj mums uzskatīt REFNOT ® par ķīmisko citostatisko līdzekļu pretvēža efekta modifikatoru gadījumos, kad audzēja šūnas ir daudzkārtīgi rezistences pret zālēm..

REFNOT ® nav citotoksiskas ietekmes uz normālām šūnām, un augstā koncentrācijā in vitro stimulē liesas šūnu un limfmezglu izplatīšanos. Tas veicina antivielu veidošanos pret T atkarīgiem antigēniem, stimulē pretvēža šūnu dabisko iznīcinošo šūnu citotoksisko iedarbību, stimulē fagocitozi, veicina MHC I klases antigēnu H-2K, CD-4 un CD-8 ekspresiju, kas ir T-diferenciācijas faktors. palīgi un T-slepkavas.

Norādes par narkotiku REFNOT ®

Krūts vēzis kombinētā terapijā ar ķīmijterapiju.

Kontrindikācijas

paaugstināta jutība pret TNF-T vai jebkuru citu zāļu sastāvdaļu;

grūtniecība un zīdīšana.

Blakus efekti

Tiek atzīmēta individuāla paaugstināta jutība pret zālēm. Dažiem pacientiem REFNOT ® izraisa īslaicīgu (līdz vairākām stundām) temperatūras paaugstināšanos par 1–2 ° C, drebuļus.

Blakusparādības tiek noņemtas, papildus lietojot indometacīnu vai ibuprofēnu, kas neietekmē zāļu citotoksisko iedarbību.

Devas un ievadīšana

Krūts vēža ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju vidējā zāļu dienas deva ir 200 000 vienību. Zāles tiek ievadītas s / c ķīmijterapijas dienā (30 minūtes) un 4 dienas pēc ķīmijterapijas 1 reizi dienā.

Tieši pirms lietošanas flakona saturu izšķīdina 1 ml ūdens injekcijām..

Aptieku atvaļinājumu noteikumi

Zāles REFNOT ® uzglabāšanas apstākļi

Sargāt no bērniem.

Derīguma termiņš narkotikai REFNOT ®

Nelietot pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Audzēja nekrozes faktors

Audzēja nekrozes faktors (TNF): TNF noteikšana; TNF vērtība; ārstēšana ar anti-TNF zālēm; drošības apsvēršana par augstāku efektivitāti

Audzēja nekrozes faktors (TNF) - (TNF-alfa vai kachektīns) ir glikozilēts proteīns. Nosaukums TNF cēlies no tā pretaudzēju aktivitātes.

Ietekme:

• TNF sintezē aktivēti makrofāgi, un tai ir citotoksiska, imūnmodulējoša un pretiekaisuma iedarbība.
• TNF ir iesaistīts pretvīrusu, pretaudzēju un transplantātu imunitātē.
• Saistībā ar dažiem audzējiem TNF ir citostatiska un citolītiska iedarbība..
• TNF stimulē makrofāgus.
• Augstās koncentrācijās TNF spēj sabojāt endotēlija šūnas un palielināt mikrovaskulāro caurlaidību, izraisot hemostatiskās sistēmas un komplementa aktivizēšanu, kam seko neitrofilu uzkrāšanās un intravaskulāra mikrotromboze (DIC)..
• TNF iedarbība attiecas uz lipīdu metabolismu, koagulāciju, jutīgumu pret insulīnu un endotēlija stāvokli, kā arī daudzām citām funkcijām.
• TNF kavē audzēja šūnu augšanu un regulē vairākus metabolisma procesus, kā arī imūnās atbildes reakciju uz infekcijas izraisītājiem, kas neļauj nekontrolēti lietot anti-TNF zāles un rada jautājumus par to drošību.

Kādi ir TNF pretvēža iedarbības mehānismi:

• TNF mērķtiecīgi ietekmē ļaundabīgu šūnu caur TNF receptoriem, provocējot ieprogrammēto šūnu nāvi vai kavējot dalīšanas procesu; stimulē arī antigēnu ražošanu skartajā šūnā;
• stimulē "hemorāģisko" audzēju nekrozi (vēža šūnu nāvi).
• angioģenēzes bloķēšana - audzēja trauku proliferācijas procesa nomākšana, audzēja trauku bojājumi, nekaitējot veseliem traukiem.

TNF pretaudzēju iezīmes:

• TNF neietekmē visas audzēja šūnas; citotoksiski rezistentās šūnas pašas rada endogēnu TNF un aktīvo kodola transkripcijas faktoru NF-kB.
• vairākām šūnām ir TNF iedarbība, kas atkarīga no devas, kombinēta TNF un IFN-gamma citokīnu lietošana daudzos gadījumos dod daudz izteiktāku efektu nekā tad, ja tos apstrādā ar vienu no šīm zālēm;
• TNF ietekmē ķīmiski izturīgas audzēja šūnas, un uz TNF balstīta terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju var efektīvi iznīcināt skartās šūnas.

Diagnostika:

Cik svarīgas ir TNF funkcijas cilvēka ķermenī?

TNF ir svarīga loma cilvēka ķermeņa imunoloģiskajā aizsardzībā pret infekcijām un audzēja augšanas kontrolē. Balstoties uz datiem par aptuveni 3500 pacientiem, kuri tika ārstēti ar anti-TNF antivielām (Infliksimabs-Remicade un Adalimumabs-Humira), pētījums parādīja, ka TNF kavēšana šiem pacientiem palielināja nopietnas infekcijas 2 reizes un audzēja augšanu - 3,3 reizes..

Izšķir šādus TNF ietekmes mehānismus:

1. Citotoksiska iedarbība gan uz audzēja šūnām, gan šūnām, kas inficētas ar vīrusiem.
2. Stimulē citu aktīvo vielu - leikotriēnu, prostaglandīnu, tromboksāna - veidošanos.
3. Tam ir imūnmodulējoša un pretiekaisuma iedarbība (aktivizējot makrofāgus un neitrofīlus).
4. Paaugstināta membrānas caurlaidība.
5. Insulīna rezistences stiprināšana (efekts, kas izraisa hiperglikēmijas attīstību, iespējams, sakarā ar insulīna receptoru tirozīnkināzes aktivitātes kavēšanu, kā arī lipolīzes stimulēšanu un brīvo taukskābju koncentrācijas palielināšanos).
6. Asinsvadu endotēlija bojājumi un palielināta kapilāru caurlaidība.
7. Hemostatiskās sistēmas aktivizēšana.

TNF definīcijas vērtība:

TNF ir nozīmīga loma dažādu patoloģiju patoģenēzē un terapijas izvēlē: septiskais šoks, autoimūnas slimības (reimatoīdais artrīts), endometrioze, smadzeņu išēmiski bojājumi, multiplā skleroze, demence pacientiem ar AIDS, akūts pankreatīts, neiropātijas, alkohola izraisīti aknu bojājumi, transplantāta atgrūšana. TNF tiek uzskatīts par vienu no svarīgiem aknu parenhīmas bojājuma marķieriem, un tam, tāpat kā citiem citokīniem, ir diagnostiska un prognostiska vērtība C hepatīta ārstēšanā..

Paaugstināts TNF līmenis asinīs norāda uz smagu hronisku sirds mazspēju. Bronhiālās astmas saasināšanās ir saistīta arī ar TNF ražošanas palielināšanos.

Norādes TNF līmeņa noteikšanas analīzes mērķiem:

• Padziļināts imūnsistēmas stāvokļa pētījums smagu akūtu, hronisku, infekcijas un autoimūnu slimību gadījumā.
• Onkoloģija.
• Smagi mehāniski ievainojumi un apdegumi.
• Smadzeņu un sirds asinsvadu aterosklerozes bojājumi.
• Reimatoīdais artrīts un kolagenozes.
• Hroniska plaušu patoloģija.

Iekaisuma CD4 T šūnu aktivitāte

Dažām baktērijām (tuberkulozes, lepra, mēra patogēni) makrofāgi ir "biotops". Kad fagocitozes rezultātā nonāk fagolizosomā, patogēni tiek aizsargāti gan pret antivielām, gan citotoksiskiem T-limfocītiem..

Nomācot lizosomu enzīmu aktivitāti, šīs baktērijas aktīvi vairojas šūnas iekšpusē un tādējādi kļūst par akūta infekcijas procesa cēloni. Nav nejaušība, ka slimības, kuras minētas kā piemērs, tiek klasificētas kā īpaši bīstamas infekcijas..

Tomēr šajā diezgan sarežģītajā situācijā ķermenī ir spēki, kas novērš patogēnu izplatīšanos, un tie galvenokārt ir saistīti ar iekaisuma CD4 T-šūnām.

Šāda veida limfocītu dalība imūnās atbildes organizācijā tiek realizēta, aktivizējot makrofāgus. Aktivizētie makrofāgi ne tikai tiek galā ar intracelulāriem patogēniem, bet dažos gadījumos iegūst arī papildu īpašības, kas nav saistītas ar antibakteriālu darbību, piemēram, spēju iznīcināt vēža šūnas.

Lai aktivizētu makrofāgus, nepieciešami divi signāli.

Pirmais no tiem ir gamma interferons (IF-gamma). Šis ir raksturīgākais citokīns, ko ražo iekaisuma CD4 T šūnas. Palīga T šūnas neizdala šo citokīnu un nevar aktivizēt makrofāgus parastajā veidā..

Otrs makrofāgu aktivizācijas signāls ir virsmas TNF-alfa, kas tiek ierosināts uz ekspresiju pēc tam, kad T šūnas atpazīst imūngēna iekaisumu uz makrofāgu membrānas. Antivielas pret TNF-alfa atceļ otrā signāla darbību.

Citotoksiskās T šūnas aktivizējas tūlīt pēc antigēna atpazīšanas, apzinoties molekulārā aparāta potenciālo gatavību iznīcināt mērķa šūnas apoptozes vai nekrozes rezultātā. Turpretī CD4 T iekaisuma šūnas pēc antigēna atpazīšanas uz makrofāgu virsmas stundām pavada sintezējot de novo mediatorus, kas aktivizē makrofāgus. Nesen sintezētie citokīni, kas savākti mikrovezikulos, iekļūst makrofāgos saskares vietā ar T šūnām. Šāds tiešs ceļš, kā citotoksisko T-limfocītu gadījumā, ir visekonomiskākais un funkcionāli pamatotākais, jo tas neietekmē blakus esošās, neinficētās šūnas..

Makrofāgos, kas aktivizēti saskarē ar iekaisuma T šūnām un IF-gamma sekrēcijas rezultātā, tiek sākta virkne bioķīmisku izmaiņu, kas šīm šūnām nodrošina spēcīgas antibakteriālas īpašības.

Makrofāgu mijiedarbības apstākļos ar iekaisuma T šūnām tiek novērota efektīvāka to fagosomu saplūšana, kurās ir notvertas baktērijas, ar lizosomām - proteolītisko enzīmu glabātājiem, kas iznīcina intracelulāros patogēnus. Fagocitozes procesu pavada tā sauktais skābekļa eksplozija - skābekļa radikāļu un slāpekļa oksīda veidošanās ar baktericīdu aktivitāti.

TNF-alfa un IF-gamma kostimulācijas apstākļos šis process ir daudz aktīvāks. Turklāt aktivizētie makrofāgi pastiprina MHC II klases molekulu un TNF-alfa receptoru ekspresiju, kas izraisa papildu naivu T šūnu iesaistīšanos. Šis viss notikumu kopums nodrošina diezgan spēcīgu barjeru pret intracelulāriem patogēniem..

Iekaisuma T-šūnas, kas mijiedarbojas ar makrofāgiem, ne tikai veicina intramakrofāgo bioķīmisko procesu uzlabošanos, bet tajā pašā laikā tās pašas tiek aktivizētas un darbojas kā daudzpusējas imūnās reakcijas pret antigēnu organizatori..

Infekcijas process, ko provocē patogēnu pavairošana, atspoguļo divu spēku - paša patogēna un saimnieka imūnsistēmas - cīņu. Piemēram, mēra patogēnam Yersenia pestis piemīt spēja izraisīt augsti polimerizēta I olbaltumvielu sintēzi, ko sāk izteikt uz šūnas sienas skābā pH.

Vai anti-TNF terapiju patiešām raksturo paaugstināts smagu infekcijas procesu attīstības risks?

Paaugstināts infekciju, tai skaitā tuberkulozes, attīstības risks ir galvenā diskusijas tēma, kad tiek diskutēts par TNF inhibitoru drošību. Iepriekšējos anti-TNF terapijas pētījumos nopietnu infekciju biežums nebija ievērojami palielinājies, lai gan tika atrasti pierādījumi, kas norāda uz šo iespēju. Vācijas bioloģiskā reģistra datu analīze atklāja, ka nopietnu infekciju risks ir divkāršojies. Turpmākajos pētījumos saglabājās arī riska pakāpes atkarība no laika. Viens no iespējamiem šīs atkarības izskaidrojumiem ir pieņēmums, ka riska pakāpe ir saistīta ar glikokortikoīdu devas samazināšanos ar anti-TNF zāļu efektivitāti, slimības smaguma samazināšanos un uzņēmīgo pacientu skaita samazināšanos (pacientiem ar paaugstinātu risku, notika infekcijas agri, ārstēšanas sākumā, kā rezultātā terapija tika atcelta, tāpēc ārstēšanu turpināja tikai ar tādu pacientu grupu, kuriem ir zems infekciju risks).

Grijalva et al. absolūtais infekciju biežums salīdzinošajā pacientu grupā bija daudz lielāks nekā citos pētījumos ar pacientiem, kuri saņēma zāles, kas maina reimatoīdā artrīta gaitu.

Kontrindikācijas:
Anti-TNF terapiju nedrīkst nozīmēt novājinātiem pacientiem, kā arī iepriekš ārstētiem infekcijas slimībām, jo abos šajos gadījumos viņiem ir augsts infekcijas risks.

TNF pretvēža iedarbība pastiprina TNF kombināciju ar IFN-gamma

Inženierijas veidotajam audzēja nekrozes-timozīna-a1 (TNF-T) kodolsintēzes proteīnam ir spēcīga imūnstimulējoša iedarbība. Saskaņā ar darbības spektru un aktivitāti uz audzēja šūnām TNF-T preparāts nav zemāks, un dažiem audzējiem tas pārspēj cilvēka TNF. Tajā pašā laikā TNF-T ir 100 reizes mazāka vispārējā toksicitāte nekā TNF, ko apstiprina klīniskie pētījumi Krievijas Zinātniski pētnieciskajā centrā. N. N. Blokhins (Maskava) un vārdā nosauktais Onkoloģijas pētniecības institūts N. N. Petrova (Sanktpēterburga). Pirmoreiz pasaulē klīnika apstiprināja, ka timosīna-a1 pievienošana TNF mazināja tā vispārējo toksicitāti un piešķīra tai jaunas īpašības..

Audzēja nekrozes faktors-A - jauns mērķis reimatoīdā artrīta pretiekaisuma terapijai

* Ietekmes faktors 2018. gadam saskaņā ar RSCI

Žurnāls ir iekļauts Augstākās atestācijas komisijas recenzēto zinātnisko publikāciju sarakstā.

Lasiet jaunajā numurā

MMA nosaukta pēc I.M. Sečenova

Reimatoīdais artrīts (RA) ir viena no biežākajām hroniskām iekaisuma slimībām, kuras sastopamības biežums populācijā sasniedz 1% [1,2]. Tās galvenās pazīmes ir gandrīz pastāvīgas locītavu sāpes un progresējošs to funkciju pārkāpums, kas parasti noved pie dzīves kvalitātes pazemināšanās un agrīnas invaliditātes..

Faktiski 50% RA slimnieku kļūst invalīdi piecu gadu laikā, bet 10% - pirmajos divos slimības gados. Hronisks iekaisuma process, kas palielina vienlaicīgu slimību attīstības risku (aterosklerotiski asinsvadu bojājumi, paaugstināta jutība pret starpposma infekcijām, osteoporetiski skeleta lūzumi utt.), Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu toksiskā iedarbība (kuņģa-zarnu trakta bojājumi, nieru darbības traucējumi utt.) Vai nepietiekama glikokortikoīda komplikācijas HA) terapija - visi šie faktori samazina to cilvēku dzīves ilgumu, kuri cieš no šīs slimības [3]. Tikai 10% pacientu ir labdabīgs monociklisks RA kurss ar retām paasinājumu epizodēm. Divām trešdaļām pacientu slimību raksturo lēna, bet vienmērīga progresēšana ar nepilnīgu remisiju un biežiem paasinājumiem, bet pārējiem attīstās “ļaundabīgs” kurss: ar straujiem vairāku locītavu bojājumiem, izturību pret terapiju un smagu, potenciāli letālu, traucētu iekšējo orgānu darbību.. Daudziem pacientiem ar RA dzīves prognoze ir tikpat nelabvēlīga kā ar insulīnatkarīgu cukura diabētu, IV stadijas limfogranulomatozi vai trīs asinsvadu koronāro artēriju slimību. Kopumā RA slimnieku dzīves ilgums samazinās par 5–10 gadiem, un standartizētais mirstības līmenis ir 2,26. Tas viss ļauj mums uzskatīt RA par vienu no visnopietnākajām hroniskajām slimībām..

Reimatoīdā artrīta patoģenēze

RA ir daudzfaktoriāla nezināmas etioloģijas autoimūna slimība, kuras attīstībā ir iesaistīti daudzi faktori: ārējā vide, imūnā, ģenētiskā, hormonālā utt. [3,4]. Patoloģiskā procesa būtība RA ir vispārināts imunoloģiski izraisīts (autoimūns) iekaisums, kas noved pie plaša spektra ekstraartikulāru (sistēmisku) orgānu izpausmju un katabolisko traucējumu attīstības. Tomēr ar maksimālu intensitāti iekaisums precīzi ietekmē locītavu sinoviālo membrānu, izraisot tā hiperplāziju un strauju sinoviālo audu (pannus) tilpuma palielināšanos, kas iznīcina locītavu skrimšļus un pamatā esošo subhondrālo kaulu. Tas ir progresējošs nekontrolēts sinoviālais iekaisums, kura attīstībā piedalās pastāvīgās sinoviālās šūnas (fibroblasti, makrofāgi, dendrītiskās šūnas, tuklas šūnas, endotēlija šūnas, T un B limfocīti), kas atšķir RA no citām iekaisuma slimībām, gan reimatiskas, gan reimatiskas dabas.

Galvenā nozīme RA patoģenēzē tiek piešķirta diviem cieši savstarpēji saistītiem procesiem: antigēniem specifiski Th1 tipa CD4 + T-limfocītu aktivizēšanai, kam raksturīga pārmērīga interleikīna (IL) -2, interferona (IFN) g un IL-17, IL-18 sintēze un nelīdzsvarotība. starp pārsvarā makrofāgu rakstura pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, audzēja nekrozes faktora-a, IL-1, IL-6, IL-8 utt., hiperprodukciju un pretiekaisuma citokīniem (IL-10, šķīstošs IL-1 antagonists, šķīstoši TNF receptori, IL -4), pārspējot bijušo ražošanu salīdzinājumā ar pēdējiem [5].

Audzēja nekrozes faktors - a

Pēdējos gados proinflammatīvajam citokīnam - audzēja nekrozes faktoram-a (TNF-a) ir piešķirta īpaša nozīme RA imunopatoģenēzē. Šis citokīns tiek uzskatīts par molekulu saimes prototipu, no vienas puses, tai ir nozīmīga loma dažādu šūnu normālas diferenciācijas, augšanas un metabolisma regulēšanā, un, no otras puses, tā darbojas kā starpnieki patoloģiskiem imūno-iekaisuma procesiem dažādu cilvēku slimību gadījumā [6, 7]. TNF-a bioloģisko aktivitāti nosaka, saistoties ar specifiskiem membrānas receptoriem ar molekulmasu 55 Kd (I tips vai CD120a) un 75 Kd (II tips vai CD120b). Pēdējie pieder pie I tipa transmembrānajiem receptoriem un tiek izteikti daudzās šūnās, ieskaitot polimorfonukleāros leikocītus, endotēlija šūnas (EC), fibroblastus, keratinocītus utt. TNF-a saistīšanās ar attiecīgajiem receptoriem noved pie transkripcijas faktoru NF-kB, AP-1 aktivizēšanas. kas savukārt regulē vairāku gēnu aktivitāti, kas kodē pretiekaisuma citokīnu un citu iekaisuma mediatoru sintēzi, un izraisa ieprogrammētu šūnu nāvi (apoptozi) [6,7].

TNF-a piemīt daudz imūnmodulējošu un pretiekaisuma iedarbību (1. tabula), no kurām lielākajai daļai var būt izšķiroša nozīme iekaisuma reimatisko slimību, īpaši RA, imūnpatoloģijā. TNF-a ir iesaistīts:

• klīniskas iekaisuma pazīmes (sāpes, drudzis, muskuļu un kaulu masas zudums);

• inducē adhēzijas molekulu ekspresiju, kas nosaka leikocītu transendoteliālo migrāciju locītavas dobuma virzienā;

• stimulē pretiekaisuma mediatoru, piemēram, prostaglandīnu, trombocītu aktivācijas faktora, metalloproteināžu (kolagenazes, želatināzes, stromelizīna) radikāļu superoksīdradikāļu sintēzi, kas izraisa kaulu un skrimšļu bojājumus;

• inducē pretiekaisuma citokīnu (IL-1, IL-6, GM-GFR) un ķemokīnu (IL-8, RANTES, monocītiskais ķīmijtetraktants proteīns-1, makrofāgu iekaisuma proteīns-1a) sintēzi.,

• stimulē jaunu asinsvadu augšanu (neoangioģenēze) un fibroblastu proliferāciju, kam ir svarīga loma reimatoīdās panas veidošanā.

Saskaņā ar eksperimentāliem pētījumiem TNF-a sintēzes nomākšana ir saistīta ar iekaisuma pazīmju samazināšanos dažādās eksperimentālā artrīta formās. Pelēnu transgēnās līnijās, kurās ir modificēts cilvēka TNF-a transgēns, kurā tiek novērota TNF-a pārmērīga ekspresija, spontāni attīstās erozīvs iekaisuma artrīts, kura progresēšanu efektīvi kontrolē TNF-a sintēzes bloķēšana..

Klīniskie pētījumi parādīja, ka RA slimnieku sinoviālajos audos, šķidrumā un serumā tiek novērota TNF un šķīstošo TNF receptoru koncentrācijas palielināšanās, kas korelē ar reimatoīdās aktivitātes klīniskajām pazīmēm. TNF sintēzes bloķēšana, izmantojot monoklonālās antivielas, nomāc IL-1 un citu pretiekaisuma mediatoru, ieskaitot GM-CSF, IL-6 un IL-8, sintēzi sinoviocītu kultūrā pacientiem ar RA.

Tas viss liek domāt, ka TNF-a ir galvenais imūno-iekaisuma procesa mediators RA un tāpēc vissvarīgākais pretiekaisuma terapijas mērķis [5,8].

Monoklonālas antivielas pret TNF-a RA ārstēšanā

Pašlaik RA ārstēšanai tiek izmantots gandrīz viss medicīnā esošais pretiekaisuma un imunoaktīvo zāļu arsenāls, kā arī mono- vai kombinētā terapija ar pamata pretiekaisuma līdzekļiem (metotreksāts, sulfasalazīns, zelta sāļi, ciklosporīns utt.) Un glikokortikoīdi (HA). Ļoti svarīgi, nozīmīgi faktori, kas ierobežo RA ārstēšanas iespējas, ietver blakusparādību attīstību vai rezistenci pret iepriekš efektīvām zālēm, kas bieži rodas to ilgstošas ​​lietošanas laikā. Piemēram, ir pierādījumi, ka ne vairāk kā 60% pacientu ar RA var lietot metotreksātu (MT) 5 gadus vai ilgāk, un lielākajai daļai citu pamata pretiekaisuma līdzekļu šis skaitlis nepārsniedz 25%. Tādējādi, ārstējot pacientus ar RA, ārsts sastopas ar vairākām cieši savstarpēji saistītām neatrisināmām problēmām, piemēram, primāro neefektivitāti, sekundāro pretestību un tādu blakusparādību attīstību, kurām nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana [9,10]. Tas viss prasīja jaunu RA ārstēšanas metožu izstrādi, kas koncentrējas uz jaunu bioloģisko zāļu klīniskās efektivitātes izpēti, kas īpaši kavē TNF-a sintēzi..

Pirmās šīs grupas klīniskajā praksē ieviestās zāles, ko apstiprinājusi ASV Farmakoloģiskā komiteja RA ārstēšanai, ir monoklonālās antivielas (mAb) pret TNF-a: Infliksimabs (Remicade), kuras iepriekš tika apzīmētas kā cA2. Tās ir kimēriskas antivielas, kas sastāv no peles monoklonālo anti-TNF-a antivielu (A2) augstas afinitātes neitralizējošā (Fv) reģiona, kas savienots ar cilvēka IgG1k molekulas fragmentu, kas parasti aizņem divas trešdaļas no antivielas molekulas. Zālēm ir ļoti augsta afinitāte pret trimērisko TNF-a K_d - 100 pM un in vitro efektīvi nomāc sekrētā un ar membrānu saistītā TNF-a aktivitāti.

Acīmredzamākais mAb darbības mehānisms ir pro-iekaisuma mediatoru saistīšana un kavēšana. Patiešām, ārstēšanas laikā ir IL-6 un IL-1 koncentrācijas samazināšanās, kas korelē ar akūtas fāzes olbaltumvielu līmeņa pazemināšanos un slimības aktivitātes klīniskajām izpausmēm, citiem iekaisuma mediatoriem (IL-8, RAIL-1, pCD14, monocītisko ķemoattraktantu proteīnu-1, slāpekļa oksīdu). (kolagēnaze, stromelizīns), kam ir nozīme iekaisuma un audu iznīcināšanas attīstībā RA, kā arī adhēzijas molekulu ICAM-1 un E-selektīna šķīstošo formu līmenī, kas atspoguļo asinsvadu endotēlija aktivizāciju. Jāatzīmē, ka šķīstošās adhēzijas molekulu līmeņa pazemināšanās labi korelēja ar terapijas klīnisko efektivitāti. Saskaņā ar sinoviālo biopsiju imunomorfoloģiskajiem pētījumiem ārstēšanas laikā samazinās E-selektīna un asinsvadu adhēzijas-1 molekulas (VCAM-1) ekspresija uz iekaisuma infiltrāta šūnām, T-limfocītu skaits un neitrofilu iekļūšana locītavas dobumā. Tā kā TNF-TNF-R mijiedarbība regulē šūnu apoptozi, tiek arī uzskatīts, ka TNF-a sintēzes kavēšana var modulēt sinoviālo šūnu apoptozi un tādējādi kavēt sinoviālās hiperplāzijas attīstību. Nav izslēgta cita mehānisma loma, kas saistīta ar IL-10 sintēzes palielināšanos vai šūnu ekspresijas modulāciju ar Th1 un Th2 fenotipu..

Jau pirmā atklātā izmēģinājuma laikā tika parādīts, ka visā pacientu grupā ar RA, kuri saņēma Remicade intravenozu infūziju, bija izteikta pozitīva (vairāk nekā 50%) individuālo indikatoru dinamika, kas atspoguļo locītavu sindroma aktivitāti, piemēram, iekaisušo locītavu skaits, sāpju skaits, ESR, CRP [11]. Ietekmes ilgums pēc vienas Remicade injekcijas bija no 8 līdz 25 nedēļām. Pēc tam tika veikti vairāki dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi, apstiprinot sākotnējos secinājumus par augstu mAb efektivitāti RA (2. tabula).

Šo pētījumu rezultātu analīze parādīja, ka vidējais klīniskās iedarbības ilgums pēc vienas Remicade injekcijas ir 3 nedēļas ar 1 mg / kg, 6 nedēļas - 3 mg / kg un 8 nedēļas - 10 mg / kg..

Ņemot vērā šos datus un arī pieņēmumu, ka Remicade klīnisko iedarbību var pagarināt, izmantojot pamata antireimatisma līdzekļus, ir veikti vairāki placebo kontrolēti pētījumi, lai novērtētu Remicade un metotreksāta (MT) kombinētās terapijas iespējas, kuras patlaban tiek apsvērtas, kā visefektīvākās (“zelta standarts”) pamata antireimatiskās zāles, ko lieto RA ārstēšanai. Šajos pētījumos piedalījās pacienti ar pastāvīgu slimības aktivitāti, neskatoties uz lielu (10 mg / nedēļā vai vairāk) MT devu lietošanu. Pirmajā 12 nedēļu pētījumā piedalījās 28 pacienti, kuri tika ārstēti ar MT (vismaz 3 mēnešus ar stabilu devu 10 mg nedēļā vismaz 4 nedēļas) un turpināja lietot zāles stabilā devā 10 mg nedēļā, kuri saņēma Remicade devā 0 5, 10 un 20 mg / kg vai placebo. Saskaņā ar Amerikas Reimatoloģijas koledžas (AKR) kritērijiem klīniskais efekts tika sasniegts ievērojami biežāk pacientiem, kuri saņēma Remicade (81% no 12 pacientiem no 21) nekā placebo (14% 1 no 7 pacientiem). Citā pētījumā tika parādīts, ka ārstēšana ar Remicade izraisa izteiktu pozitīvu locītavu sindroma dinamiku (vidējais iekaisušo locītavu skaits samazinājās no 30,1 līdz 13,0) un CRP koncentrācija no 3,0 līdz 1,1 līdz 12 ārstēšanas nedēļām. Klīniskās iedarbības ilgums bija atkarīgs no devas: 12 nedēļas 33% pacientu, kuri saņēma 5 mg / kg Remicade, un 64% pacientu, kuri lietoja Remicade devā 10-20 mg / kg. Remicade (10 mg / kg) tika atkārtota visiem pacientiem (3 reizes ar 8 nedēļu intervālu). Divas trešdaļas ārstēšanas palika remisijas stāvoklī nākamās 40 nedēļas. Citā pētījumā tika novērtēta 3 Remicade devu (1, 3 un 10 mg / kg) efektivitāte 101 pacientam ar aktīvu RA, kuri saņēma MT (7,5 mg nedēļā) vai placebo. Klīniskais efekts (20% pēc AKP kritērijiem) tika sasniegts 60% pacientu, un kombinētā MT ārstēšana ļāva stiprināt un pagarināt Remicade klīnisko iedarbību. Tas bija īpaši pamanāms, lietojot Remicade mazās devās. Piemēram, piemēram, ievadot Remicade 1 mg / kg, klīniskais efekts saglabājās, kombinējot MT lietošanu vairāk nekā 16 nedēļas, salīdzinot ar 3-4 nedēļām bez MT. Pacientiem, kuri saņēma lielas Remicade devas kombinācijā ar MT, klīniskais efekts tika sasniegts vairāk nekā 80% pacientu un 60% saglabājās vairāk nekā 26 nedēļas. Saskaņā ar Paulus kritērijiem 50% uzlabojums, lietojot Remicade 10 mg / kg, pacientiem, kuri saņēma MT, ilga vairāk nekā 13 nedēļas un tikai 6 nedēļas pacientiem, kuri saņēma placebo. Jāatzīmē, ka saskaņā ar farmakoloģiskajiem pētījumiem uz MT terapijas fona saglabājās augstāks zāļu līmenis pacientu asinīs, īpaši pamanāms pacientiem, kuri saņem mazas Remicade devas. Tas viss norāda uz Remicade un MT pretiekaisuma aktivitātes sinerģismu.

Pavisam nesen tika iesniegti provizoriski Remicade lietošanas rezultāti 428 pacientiem ar aktīvu RA, kas nav izturīgs pret lielām (vairāk nekā 12,5 mg / kg nedēļā) MT devām. Pacienti saņēma Remicade (3 un 10 mg / kg) vai placebo ik pēc 4 un 8 nedēļām 30 nedēļas. Lai gan grupā, kas saņēma placebo, klīniskais efekts (20% pēc AKP kritērijiem) tika sasniegts tikai 20% pacientu, salīdzinot ar Remicade terapiju, efekts tika sasniegts 52% gadījumu. Jāatzīmē, ka ārstēšanas efektivitāte nebija tieši saistīta ar zāļu devu un ievadīšanas biežumu. Līdzīgi modeļi tika iegūti, izmantojot “stingrākus” efektivitātes novērtēšanas kritērijus. Tātad, par 50% uzlabošanās saskaņā ar AKP kritērijiem notika 28% pacientu, kuri saņēma Remicade, un tikai 5% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo, un 70% uzlabojums 12% pacientu, kuri saņēma zāles, un neviens netika ārstēts ar placebo.

Vadošo reimatologu grupa, kas piedalījās starptautiskajā simpozijā par anti-TNF terapijas izmantošanu RA, izstrādāja provizoriskas indikācijas un kontrindikācijas Remicade terapijas veikšanai RA (3. tabula)..

Ņemot vērā TNF-a izšķirošo fizioloģisko lomu imūnregulācijā, īpašas TNF-a sintēzes kavēšanas blakusparādību analīze, izmantojot mAb, piemēram, jutības palielināšanās pret noteiktām infekcijām un ļaundabīgu jaunveidojumu attīstība, ir īpaši svarīga no šī ārstēšanas ieviešanas plašajā klīniskajā praksē. Tajā pašā laikā jāuzsver, ka pacientiem ar RA (īpaši tiem, kuriem ir smaga, strauji progresējoša slimības gaita ar augstu iekaisuma aktivitāti) tiek novēroti šādi traucējumi imūnsistēmā, kas izraisa paaugstinātu jutību pret infekcijām un palielina dažu ļaundabīgu audzēju attīstības risku.. Šie pacienti ir visdrīzāk kandidāti mAb ārstēšanai ar TNF-a. Remicade klīnisko pētījumu rezultātu analīze parādīja, ka ārstētajiem pacientiem, salīdzinot ar pacientu grupu, kas lietoja placebo, infekciju biežums nepalielinājās. Tas pats ir pierādīts attiecībā uz ļaundabīgiem jaunveidojumiem. Tomēr, ņemot vērā faktu, ka ārstēšana tika veikta salīdzinoši nelielā pacientu grupā un neilgu laiku, šo komplikāciju patiesais biežums un risks prasa turpmāku izpēti.

Ņemot vērā ārstēšanu ar Remicade, tika reģistrēta savdabīga blakusparādība, kas saistīta ar DNS (anti-DNS) antivielu līmeņa paaugstināšanos pacientu serumā, kas novērota aptuveni 10% pacientu. Tomēr Remicade terapijas laikā sistēmiskās sarkanās vilkēdes klasisko klīnisko pazīmju attīstība nav reģistrēta, un šīs blakusparādības klīniskā nozīme joprojām nav skaidra. Kopumā 10 kontrolētu antivielu pētījumu rezultātu analīze neatklāja būtisku komplikāciju (pēkšņas nāves, autoimūnu slimību un ļaundabīgu jaunveidojumu) biežuma palielināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar Remicade, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo 3 gadu novērošanas gados [19]..

Var rasties noteiktas problēmas saistībā ar monoklonālo antivielu imunogenitāti, kas inducē antivielu sintēzi pret ievadītajām monoklonālajām antivielām. Acīmredzot šo antivielu sintēze var samazināt ārstēšanas efektivitāti un izraisīt imūno kompleksu vai alerģisku reakciju veidošanos. Pēc vairāku autoru domām, antivielu sintēze notiek 0–25% pacientu, kuri saņem Remicade, retāk, ja viņi lieto lielākas nekā zemas zāļu devas. Īpaši augsts antivielu noteikšanas biežums pacientiem, kuri saņem atkārtotu Remicade infūziju, sasniedz 50%. Jāatzīmē, ka kombinētā MT lietošana var mazināt Remicade imunogenitāti. Uz Remicade monoterapijas fona antivielas tika atrastas 53% pacientu, kuri lietoja zāles devā 1 mg / kg, 21% - 3 mg / kg un tikai 7% - 10 mg / kg, un, ņemot vērā kombinēto MT lietošanu, - 17, Attiecīgi 7 un 0% gadījumu. Tādējādi devas pielāgošana un kombinēta MT lietošana var ievērojami samazināt Remicade imunogenitāti un tādējādi uzlabot ārstēšanas rezultātus gan efektivitātes, gan blakusparādību biežuma ziņā..

TNF-a ieviešana mAb klīniskajā praksē bija viens no lielākajiem sasniegumiem RA ārstēšanā pēdējo desmit gadu laikā. Ņemot vērā Remicade lietošanu, ir iespējams panākt izteiktu klīnisku uzlabojumu pat pacientiem, kuri ir izturīgi pret citiem antireimatiskiem medikamentiem, un palēnināt locītavu iznīcināšanas radioloģisko progresēšanu. Īpaši daudzsološa ir kombinēta ārstēšana ar Remicade kombinācijā ar MT un, iespējams, ar citām ķīmiskām vielām (ciklosporīns A) vai bioloģiskām zālēm..

1. Balabanova R.M. Reimatoīdais artrīts. Grāmatā Reimatiskās slimības. Rediģēja V. A. Nasonova, N.V. Bunčuks. Medicīna, 1997; 257. – 94.

2. Silmans A. J., Hochbergs M.C. Reimatiskās slimības epidēmija. Oksforda: Oksfordas universitātes prese., 1993. gads.

3. Hariss E.D. Reimatoīdais artrīts. Patofizioloģija un ietekme uz terapiju. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.

4. Sewell, Trentham D. Reimatoīdā artrīta patoģenēze. Lancet, 1993; 341: 283–6.

5. Feldmans M., Brennans F., Maini R.N. Citokīnu loma reimatoīdā artrīta gadījumā. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397-440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Audzēja nekrozes faktora ligandu un rektoru ģimenes. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 1717–25.

7. Džans M., Tracejs K.J. Audzēja nekrīzes faktors. In: Thompson A.W., er. Citokīnu rokasgrāmata, 3. ed. Ņujorka Akadēmiskā prese, 1998; 515–48.

8. Camussi G., Lupia E. Pretvēža nekrozes faktora (TNF) produktu turpmākā loma reimatoīdā artrīta ārstēšanā. Narkotikas, 1998; 55: 613–20.

9. Nasonovs E.L. Pretiekaisuma terapija reimatisko slimību ārstēšanai. Maskava. M pilsēta. 1996, 345 lpp..

10. Nasonova E.L., Sigidin Y.A. Reimatoīdā artrīta pamata terapija sākumposmā. Terapeits. Arhīvs, 1996; 5: 5–8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et al. Reimatoīdā artrīta ārstēšana ar kimērām monoklonālām antivielām pret audzēja nekrozes faktoru a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681–90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Nejaušināts dubultmaskēts hroniskas monoklonālas antivielas salīdzinājums ar audzēja nekrozes faktoru ((cA2), salīdzinot ar placebo reimatoīdā artrīta gadījumā. Lancet, 1994; 344: 1105–10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Atkārtota terapija ar monoklonālām antivielām pret audzēja nekrozes faktoru ((cA2) pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Lancet, 1994; 344: 1125–7.

14. Kavanaugh A., Kušs J., St Clair E., et al. Anti-TNF- (reimatoīdā artrīta ar aktīvu slimību monoklonāla antivielu ārstēšana ar metotreksātu: dubultaklā, placebo kontrolētā daudzcentru izmēģinājuma rezultāti. Arthritis Rheum., 1996; 39 (pielikumā): S123.

15. Kavanaugh A., Kušs J., St Clair E., et al. Anti-TNF- (reimatoīdā artrīta pacientu ar aktīvu slimību monoklonāla antivielu ārstēšana ar metotreksātu: atklātas, saistītas devas ievadīšanas rezultāti pēc vienas devas, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā. Arthritis Rheum., 1996; 39 (Suppl.) : S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et al. Pretaudzēju nekrozes faktora daudzkārtēju intravenozu infūziju (monoklonālu antivielu apvienojumā ar mazu metotreksātu mazās devās reimatoīdā artrīta terapeitiskā efektivitāte. Arthritis Rheum., 1999; 41: 1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et al. Ilgstoša reimatoīdā artrīta pazīmju un simptomu kontrole ar kimēru monoklonālu anti-TNF- (antivielu) infliksimabu) pacientiem ar aktīvu metotreksāta slimību, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Apaļā galda diskusijas atkārtota iekapsulēšana - antivielu nekrozes faktora terapijas nozīmes novērtēšana reimatoīdā artrīta ārstēšanā. Reimatols., 1999; 38 (pielikumā): 50–3.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et al. Ar infliksimabu (anti-TNF (antivielu)) ārstētu pacientu ilgstoša uzraudzība klīniskajos pētījumos. Arthritis Rheum., 1999; 42 (Suppl.): S401.